Robert Kleta, MD, dr., FASN

bartter

SHBG, MGB, NHGRI, NIH, Clădirea 10, Camera 10C103C, MSC 1851

10 Drive central

Bethesda, MD 20892 (SUA)

Tel. +1 301 451 7979, Fax +1 301 402 7290, E-mail [email protected]

Articole similare pentru „”

  • Facebook
  • Stare de nervozitate
  • LinkedIn
  • E-mail

Abstract

Studiile genetice asupra erorilor înnăscute rare de manipulare a sodiului tubular renal la om au adus multe informații interesante, uneori surprinzătoare, despre modul în care putem menține electrostanții corpului și homeostazia fluidelor. Clonarea și identificarea genelor și proteinelor care transportă sodiu, cum ar fi NHE3, NKCC2, ROMK, CLCNKB, NCC și EnaC ne-au îmbunătățit considerabil înțelegerea despre manipularea sării renale. Ulterior, studiile la animale modificate genetic au oferit și mai multe informații despre fiziologia renală complexă. Descoperirea recentă a kinazelor WNK ca regulatori și integratori ai căilor specifice de transport renal a ajutat la elucidarea acestui fapt și ne permite să începem să apreciem complexitatea deplină a manipulării renale a sodiului. Rezumăm descoperirile recente din domeniu în contextul bolilor umane și o bază fiziopatologică pentru tratamentul acestora.

Fiziologia manipulării sării renale

Păstrarea homeostaziei electroliților și, astfel, echilibrul apei este vitală pentru funcționarea noastră. Nici o idee nu putea fi gândită, nici un mușchi nu se mișca fără echilibrul adecvat al sărurilor din corpul nostru. Este în principal responsabilitatea rinichilor să mențină acest „mediu interior” vital. Urina primară este formată din filtratul glomerular. Datorită dimensiunilor mici, sărurile cad prin filtrul glomerular și, prin urmare, trebuie reabsorbite în tubul renal. Cantitatea care trebuie reabsorbită este destul de uimitoare: presupunând o rată de filtrare glomerulară de 100 ml/min și o concentrație de sodiu seric de 140 mmol/l, o persoană de dimensiuni medii filtrează aproximativ 20 mol/l sodiu pe zi, echivalent cu cantitatea în 1,2 kg sare de gătit. În condiții fiziologice, tubulii renali sunt capabili să reabsorbă 99% din sodiu și apă filtrată. Fără capacitatea sofisticată a rinichilor de a conserva sarea (și apa), viața umană nu ar exista. Această sarcină enormă este realizată printr-o combinație de sisteme de transport distincte și orientate secvențial de sodiu sau cuplate cu sodiu de-a lungul nefronului și acțiunea concertată și paralelă a unora dintre aceste sisteme în rinichi. Reabsorbția activă a sodiului generează forța motrice pentru reabsorbția pasivă a apei.

Defectele genetice sau dobândite în oricare dintre aceste sisteme de transport, care sunt destul de specifice și unice segmentelor individuale de nefron, duc la nefropatii distincte care pierd sarea (Fig. 1). În mod independent, morbiditatea extrarenală în nefropatiile care pierd sarea poate fi cauzată fie de eșecul altor ioni sau compuși de importanță biologică care pot fi reabsorbiți (de exemplu, fosfat în sindromul renal Fanconi care duce la rahitism) sau de împărțirea proteinelor transportoare în diferite sisteme de organe (de ex. defect într-o subunitate a canalului de clorură în sindromul Bartter de tip IV care duce la surditate).

FIG. 1

Reabsorbția de sodiu și apă de-a lungul nefronului. Knockout-urile de proteine ​​distinctive, în special segmente de nefron, duc la boli distincte la om, așa cum este indicat.

Aici vom lua în considerare diferitele tulburări genetice renale care afectează reabsorbția sării (clorură de sodiu) și vom descrie ceea ce sa aflat recent despre ele.

Tubul proximal

Fiziologie și fiziopatologie: sindroame renale Fanconi

Tubul proximal (PT) este partea nefronului unde are loc cea mai diversă acțiune în ceea ce privește reabsorbția (precum și secreția) (fig. 2). Un eșec complet are, prin urmare, o serie de consecințe, printre care se numără aminoaciduria, fosfuria, glucozuria, acidoză tubulară proximală, proteinuria și poliuria. Semnificația clinică este cea mai importantă pentru fosfaturie, care duce la tulburări de creștere în copilăria timpurie și osteomalacie la adulți. Cea mai mare parte a sodiului în rinichi și în interiorul tubului proximal este reabsorbită cu ajutorul NHE3, un schimbător de protoni de sodiu electroneutral.

FIG. 2

Schema simplificată a unei celule tubulare proximale (PT). Reabsorbția de sodiu în PT se realizează în principal prin NHE3, care schimbă electroneutral sodiul cu protoni. Alți transportori cuplați cu sodiu utilizează gradientul chimic și electric al sodiului pentru reabsorbția moleculelor (X înseamnă, de exemplu, glucoză, aminoacizi, fosfat).

Cauzele genetice pentru sindroamele Fanconi renale primare și izolate nu au fost încă definite și, ca urmare, chiar și în zilele noastre cunoștințele noastre despre fiziologia PT sunt oarecum limitate. Interesant, există două forme diferite de sindrom Fanconi primar autosomal dominant, una cu și una fără insuficiență renală glomerulară ulterioară la vârsta adultă [1, 2]. Cel mai frecvent, un sindrom renal Fanconi apare secundar cistinozei, o tulburare de stocare a cistinei lizozomale. În consecință, la orice copil care prezintă semne sau simptome ale sindromului Fanconi, cistinoza trebuie exclusă biochimic. Sindroamele Fanconi parțial sau complet pot apărea împreună cu alte câteva tulburări genetice, de ex. galactozemie, tirozinemie tip I, intoleranță la fructoză, boala Wilson, sindrom Fanconi-Bickel, sindrom Lowe, boala Dent, sindrom ARC, anumite depozite de glicogen și unele tulburări mitocondriale. În general, caracteristicile tulburării subiacente domină tabloul clinic și pot pune diagnosticul. În schimb, cistinoza se prezintă inițial numai cu sindromul renal Fanconi.

Sindroamele Fanconi pot apărea și din cauza anumitor intoxicații sau ca efecte secundare ale tratamentului medicamentos, de ex. cadmiu, plumb, mercur, uraniu, adeziv adulmecător, ifosfamidă, valproat, gentamicină, acid fumaric, L-lizina, suramina și tetraciclinele învechite. Poate fi văzut și în disproteinemii, de ex. mielom multiplu.

Tratament

Nu există tratament specific pentru niciunul dintre sindroamele renale Fanconi. Pierderile urinare excesive trebuie înlocuite pe cale orală pentru a contrabalansa deficitele de lichid, bicarbonat și fosfat. Formele secundare pot beneficia de un tratament specific pentru cauza principală, de ex. în tratamentul cistinozei cu cisteamină. Unele sindroame renale Fanconi pot fi abolite printr-un tratament suficient al defectului metabolic subiacent, de ex. galactozemie sau tirozinemie de tip I. Eliminarea medicamentelor ofensatoare poate duce, de asemenea, la inversarea acestei forme particulare de nefrotoxicitate tubulară.

Membră ascendentă groasă

Fiziologie și Fiziopatologie: Sindroame Bartter

Membrul gros ascendent (TAL) este o parte majoră a mașinii de concentrare a urinei nefronului datorită impermeabilității sale cu apă și abilităților sale unice de reabsorbție a clorurii de sodiu. Eșecurile de aici duc inevitabil la poliurie semnificativă cu toate consecințele sale, în special la copilărie și chiar în utero (polihidramnios). Un cotransportor Na-2Cl-K sensibil la bumetanidă (BSC) electroneutral (NKCC2), codificat de SLC12A1, ajutat de alte câteva proteine ​​este elementul cheie pentru transportul activ de sare transepitelială în acest segment de nefron (fig. 3).

FIG. 3

Diagrama simplificată a unei celule a membrelor ascendente groase (TAL). Sodiul este reabsorbit electroneutral prin NKCC2 (defect în Bartter tip I), împreună cu un ion de potasiu și doi cloruri. Transportorul poate funcționa numai cu toți cei 4 ioni legați și datorită concentrației sale luminale, legarea potasiului devine etapa de limitare a vitezei. Prin urmare, potasiul este reciclat prin canalul de potasiu ROMK1 (defect în Bartter tip II) pentru a asigura o cantitate luminală adecvată de potasiu. Acest lucru duce, de asemenea, la un exces relativ de sarcini pozitive în lumenul tubular, oferind forța motrice pentru absorbția paracelulară a calciului și magneziului. Sodiul poate ieși apoi din celulă pe partea basolaterală (partea sângelui) prin NaK-ATPaza, în timp ce clorura iese prin canalele de clorură CLCNKB (defect la Bartter tip 3) și CLCNKA; ambele necesită Barttin (defect în Bartter tip 4) pentru localizarea corectă a membranei. WNK3 și un senzor de calciu extracelular basolateral reglează activitatea NKCC2. NKCC2 poate fi inhibat de furosemid.

FIG. 4

Diagrama simplificată a unei celule distale de tubul contorsionat (DCT). Sodiul este reabsorbit electroneutral printr-un cotransportor de clorură de sodiu (NCC) și poate ieși apoi spre partea sanguină prin Na-K-ATPaza, în timp ce clorura poate trece prin canalul clorurii bazolaterale CLCKNB. WNK1, WNK4 și WNK3 reglează activitatea NCC. NCC poate fi inhibat de tiazide.

Tratament

Tubul distal complicat

Fiziologie și fiziopatologie: sindromul Gitelman (GS)

Tubul distal convoluit (DCT) are un impact asupra reabsorbției mai multor ioni, cel mai important sodiu, calciu și magneziu. Reabsorbția de sodiu în DCT este mediată de cotransportorul NaCl (NCC) tiazidic sensibil (TSC), codificat de SLC12A3 (Fig. 4). Recent, s-a demonstrat că acest transportor este reglat printr-o cascadă de două serin treonin kinaze, WNK-kinazele WNK1 și WNK4 [9,10,11]. WNK4 inhibă transportorul, în timp ce el însuși este inhibat de WNK1. Prin urmare, mutațiile câștigului funcției în WNK1 și mutațiile pierderii funcției în WNK4 duc la o reabsorbție excesivă a sării mediată de NCC, cu tabloul clinic al pseudohippoaldosteronismului de tip 2 (hipertensiune hiperpotasemică familială (FHH), sindrom Gordon). Acești pacienți suferă de hipertensiune arterială asociată cu hiperkaliemie și acidoză metabolică.

Interesant, în timp ce WNK1 este localizat în citoplasmă, WNK4 se localizează la joncțiunile strânse și s-a demonstrat că reglează și fluxul de clorură paracelulară și canalul de potasiu ROMK1 în canalul colector. Prin urmare, se pare că aceste proteine ​​WNK integrează căi de transport epiteliale diferite pentru a menține volumul și homeostazia electrolitului. Mai mult, s-a demonstrat că WNK3, exprimat predominant la joncțiunile intercelulare, reglează activitatea NCC prin modificarea expresiei la nivelul membranei plasmatice [6].

Afectarea reabsorbției sării în DCT duce la tabloul clinic al GS. Pacienții cu GS au scăzut reabsorbția sării în DCT cauzată de mutații în SLC12A3 iar simptomele lor clinice și rezultatele de laborator sunt cel mai bine comparate cu efectele cronice ale diureticelor tiazidice [3]. De obicei au tensiune arterială normală scăzută și hiperaldosteronism secundar cu alcaloză metabolică hipokalemică. În plus, în mod caracteristic, acestea prezintă hipocalciurie și hipermagnesiurie diagnostice, cu niveluri serice scăzute de magneziu. Interesant este că densitatea osoasă la acești pacienți crește odată cu vârsta și se pot produce calcificări în retină și în cartilaj. Spre deosebire de pacienții cu sindroame Bartter, pacienții cu GS sunt de obicei diagnosticați la sfârșitul copilăriei sau la vârsta adultă cu probleme precum slăbiciune, tetanie sau convulsii. În alte cazuri, simptomele pot fi mai ușoare, iar diagnosticul se pune numai pe baza unui test de sânge de rutină la un pacient asimptomatic.

Hipocalciuria și hipermagnesiuria sunt caracteristici clasice ale GS și asocierea lor cu inhibarea reabsorbției sării în DCT a fost recunoscută de mult timp. De fapt, este utilizat terapeutic la unii pacienți cu piatră renală pentru a minimiza excreția urinară de calciu. Cu toate acestea, mecanismul care stă la baza acestei observații a fost neclar. Recent, s-a făcut puțină lumină asupra acestui fenomen. Prin studii elegante folosind modele de knock-out murin, s-a demonstrat că scăderea excreției de calciu nu se datorează reabsorbției proximale sporite, ci mai degrabă crescute, unde fluxul de calciu este paralel cu reabsorbția de sodiu [12]. Astfel, hipocalciuria este un efect indirect al epuizării volumului mediate de NCC. Din păcate, calea moleculară pentru transportul calciului paracelular în PT nu a fost încă identificată și, prin urmare, rămâne de demonstrat că inhibarea căii respective ar elimina efectul hipocalciuric al inhibării NCC.

Hipermagnesiuria observată este încă slab înțeleasă. Studiile de șoareci knockout NCC și șoarecii tratați cu tiazide au arătat o expresie scăzută a canalului de magneziu epitelial TRPM6[12]. Acest canal mediază etapa de intrare pentru magneziu din lumenul tubular în celula DCT. Cu toate acestea, mecanismul de reducere a normelor TRPM6 este necunoscut.

Tratament

În ciuda identificării moleculare a defectului în GS, nu este disponibilă nicio terapie specifică și, prin urmare, tratamentul este în mare parte simptomatic. Mulți pacienți nu prezintă semne sau simptome. Pacienții sunt încurajați într-o dietă bogată în sare, dar, de fapt, au de obicei poftă de sare. De obicei sunt necesare suplimente de potasiu și magneziu. Pacienții cu GS nu trebuie tratați cu furosemid, deoarece acest lucru ar reprezenta o eliminare indusă de medicament a TAL împreună cu o eliminare genetică a DCT.

Conducta de colectare corticală

Fiziologie și fiziopatologie: Pseudohipoaldosteronism de tip I (PHA-1) și hiperplazie suprarenală congenitală (CAH)

FIG. 5

Diagrama simplificată a celulei principale a canalului de colectare cortical (CCD). Reabsorbția de sodiu are loc electric prin ENaC și NaK-ATPaza. Activitatea acestor proteine ​​poate fi modulată direct și indirect de SGK1, Nedd4-2, MRCR și VPR. ENaC poate fi inhibat de amilorid.

Mutațiile receptorului mineralocorticoid (MRCR) sunt moștenite într-un mod autosomal dominant și pacienții afectați prezintă de obicei simptome mai ușoare. În schimb, mutațiile subunităților ENaC sunt moștenite într-un mod autosomal-recesiv, iar pacienții sunt mai grav afectați. Datorită expresiei ENaC în mai multe țesuturi, acestea prezintă, de asemenea, un conținut crescut de sare în transpirație și salivă și au afectat transportul rectal de sodiu. În consecință, simptomele lor se pot suprapune cu fibroza chistică.

Sodiul este reabsorbit în conducta colectoare prin ENaC, exprimat pe celulele principale. Exprimarea ENaC se află sub controlul mineralocorticoizilor, prin MRCR, dar și prin vasopresină prin receptorul vasopresinei (VPR) și producția ulterioară de AMP ciclic (AMPc). Dovezi recente sugerează un rol important al serului și al kinazei induse de glucocorticoizi (SGK1) în reglarea fluxului de sodiu mediat de ENaC [15]. Aldosteronul crește transcrierea genelor care codifică SGK1, precum și a subunităților ENaC. Într-adevăr, șoarecii cu ștergere homozigotă a genei SGK1 au o capacitate afectată de a reține sodiul în cadrul unei diete cu restricție de sodiu [16]. ENaC este reglementat în principal prin traficul canalului. Toate subunitățile ENaC prezintă un motiv de aminoacizi în capătul lor C-terminal, numit motiv PY, care servește ca situs de legare pentru o proteină numită Nedd4-2, care vizează ENaC pentru degradare. În tulburarea clinică a sindromului Liddle, acest motiv PY este întrerupt, inhibând recuperarea ENaC din membrana plasmatică și, prin urmare, ducând la o reabsorbție excesivă de sodiu și hipertensiune arterială necontrolată. Nedd4-2 este, prin urmare, un punct de convergență pentru reglarea ENaC: atât aldosteronul, cât și vasopresina induc fosforilarea Nedd4-2, blocând legarea acestuia la ENaC.

Reabsorbția sodiului în CCD creează forța motrice pentru excreția de potasiu și protoni, explicând acidoză metabolică hiperkalemică observată la pacienții afectați.

Tratament

Variantele de pierdere a sării de CAH se datorează incapacității suprarenalei de a produce cantități suficiente de mineralocorticoizi. Tratamentul pentru CAH constă inițial în principal în terapia de substituție pentru aldosteron și glucocorticoizi.

Tratamentul PHA-1 este din nou simptomatic: pacienții iau suplimente de sare și de obicei au o dietă cu restricție de potasiu. Cu boli intercurente, în special vărsături sau diaree, acestea au adesea nevoie de spitalizare și înlocuiri intravenoase de săruri și lichide. La fel ca în aproape toate tulburările care afectează reabsorbția renală de sodiu, simptomele sunt cele mai severe în primii 1-2 ani de viață și se ameliorează odată cu înaintarea în vârstă. Motivele acestei îmbunătățiri nu sunt clare, dar pot include o capacitate mai bună de a regla aportul de sare (pofta de sare) sau maturarea sau expresia îmbunătățită a mecanismelor compensatorii pentru reabsorbția sării tubulare. Cu siguranță, creșterea favorizează un tabel de echilibrare a apei 1 mai puțin critic.

tabelul 1

Genetica sării renale primare (NaCl) pierzând nefropatiile și caracteristicile lor clinice tipice

Pe scurt, studiul condițiilor moștenite care afectează anomaliile electrolitice și tensiunea arterială au dat o perspectivă extraordinară asupra fiziologiei renale și au stabilit ferm rolul central al rinichiului în reglarea tensiunii arteriale și a homeostaziei volumului. Cunoștințele noastre au fost îmbunătățite în continuare prin studiul animalelor manipulate genetic. Cu toate acestea, mai sunt multe de învățat. Pentru a da câteva exemple: (1) Calea moleculară pentru fluxul de calciu paracelular în PT, de exemplu, nu a fost încă definită. (2) Mulți pacienți cu tabloul clinic al sindroamelor Bartter nu au nicio mutație aparentă în cele patru gene cunoscute asociate cu această afecțiune, sugerând că există mai multe căi de mediere sau de reglare a reabsorbției de sodiu în TAL. (3) Un alt locus pentru PHA-2 a fost descris pe cromozomul 1, sugerând o altă cale care afectează reabsorbția de sodiu în DCT, dar gena a evitat până acum identificarea. Acestea sunt doar câteva exemple selectate. De fapt, cu cât învățăm mai mult, cu atât devine mai evident, cât de mult nu se știe încă despre organizarea complicată și reglarea funcției tubulare renale.

Mai mult, cea mai importantă promisiune a medicinei moleculare, dezvoltarea unor tratamente specifice care vizează tocmai defectul de bază, ne-a eludat încă în tulburările transportului renal de sodiu. În timp ce pacienții cu reabsorbție excesivă de sodiu pot fi tratați prin blocarea specifică a căilor lor respective, folosind, de exemplu, tiazide în PHA-2 sau amiloridă în sindromul Liddle, nu există o terapie specifică pentru tulburările respective de pierdere a funcției. Cu toate acestea, odată cu creșterea cunoștințelor despre efectul precis al mutațiilor specifice, ar putea exista o căptușeală argintie la orizont. Acum înțelegem că o anumită mutație poate să nu afecteze direct funcția moleculei codificate, ci să perturbe plierea și traficul corespunzător. În unele tulburări ale transportului epitelial, cum ar fi diabetul insipid nefrogen, au fost identificate chaperone moleculare, care pot induce plierea corectă în mutații selectate și astfel pot salva traficul către membrană [17]. Sperăm că se pot realiza progrese similare în tulburările care afectează transportul renal de sodiu și, în cele din urmă, pot duce la îmbunătățirea tratamentului pacienților afectați.

Mulțumiri

Această cercetare a fost susținută parțial de Programul de cercetare intramurală al Institutului Național de Cercetare a Genomului Uman, Institutul Național de Sănătate.