Un studiu randomizat, încrucișat

  1. Julio Rosenstock, MD 1,
  2. Richard M. Bergenstal, MD 2,
  3. Thomas C. Blevins, MD 3,
  4. Linda A. Morrow, MD 4,
  5. Melvin J. Prince, MD 5,
  6. Yongming Qu, doctorat 5,
  7. Vikram P. Sinha, doctorat 5,
  8. Daniel C. Howey, MD 5 și
  9. Scott J. Jacober, DO 5
  1. 1 Dallas Diabetes and Endocrine Center din Medical City Dallas, Dallas, Texas
  2. 2 Centrul internațional de diabet de la Nicollet Park, Minneapolis, Minnesota
  3. 3 Texas Diabetes and Endocrinology, Austin, Texas
  4. 4 Profile Institute for Clinical Research, Inc., Chula Vista, California
  5. 5 Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana
  1. Autor corespondent: Scott J. Jacober, jacober_scott_jlilly.com .

Abstract

OBIECTIV Pentru a compara efectele LY2605541 față de insulina glargină asupra glicemiei medii zilnice ca parte a unui regim bazal-bolus pentru diabetul de tip 1.

insulină

PROIECTAREA ȘI METODELE CERCETĂRII În acest studiu randomizat, de fază 2, deschis, crossover 2 × 2, 137 de pacienți au primit insulină bazală o dată pe zi (LY2605541 sau glargină) plus insulină în timpul mesei timp de 8 săptămâni, urmată de tratament crossover timp de 8 săptămâni. Glicemia medie zilnică a fost obținută din profilurile de glucoză din sânge auto-monitorizate în 8 puncte. Marja de non-inferioritate a fost de 10,8 mg/dL.

REZULTATE LY2605541 a îndeplinit criteriile de inferioritate și superioritate comparativ cu insulina glargină în glicemia medie zilnică (144,2 față de 151,7 mg/dL, diferența medie a celor mai mici pătrate = -9,9 mg/dL [IÎ 90% -14,6 până la -5,2], P 2 și hemoglobina A1c (A1C) ≤10,5% Criteriile de excludere au inclus tratamentul cu GL de două ori pe zi în ultimele 30 de zile, tratamentul cu medicamente orale sau injectabile pentru diabet, altele decât insulinele, în ultimele 3 luni, utilizarea unei pompe de insulină, mai mult de un episod de hipoglicemie severă în ultimele 3 luni sau diagnostic de necunoștință de cauză a hipoglicemiei, statutul funcțional cardiac al New York Heart Association clasa III sau IV, trigliceride în repaus alimentar> 500 mg/dL, afecțiuni hepatice sau niveluri de alanină aminotransferază (ALT)/aspartat aminotransferază (AST) duble de normal (LSN) sau mai mult, transplant renal sau creatinină serică> 2,0 mg/dL, participarea la un program de scădere în greutate sau mai multe vizite la secția de urgență sau spitalizare din cauza controlului slab al glucozei în ultimii 6 luni nths.

Pacienții care au administrat GL în orice moment, altul decât pre-micul dejun, au fost convertiți într-o injecție bazală înainte de micul dejun cu 2 săptămâni înainte de randomizare. Doza înainte de micul dejun a fost aleasă pentru a obține diferențe potențiale în BG la post (FBG) datorită diferențelor în timpul de înjumătățire al LY2605541 și GL. Pacienții au continuat să își utilizeze insulina prestudie în timpul mesei pe tot parcursul studiului.

Schema de randomizare a studiului în acest studiu deschis a fost stratificată în fiecare țară prin A1C (≤ 8,5%,> 8,5%) și doza inițială de insulină bazală (≤0,4,> 0,4 ​​unitate/kg). Pacienții au fost randomizați pentru a primi insulină bazală (LY2605541 sau GL) o dată pe zi, plus insulină de masă timp de 8 săptămâni, urmată de tratament încrucișat timp de 8 săptămâni și o perioadă de urmărire de 4 săptămâni (Fig. Suplimentară 1).

Vizitele la clinică au avut loc la fiecare 2 săptămâni, cu vizite telefonice intercalate. Pacienții și-au înregistrat zilnic FBG auto-monitorizat. Profilurile BG (SMBG) auto-monitorizate în opt puncte (măsurate premeală, 2 ore după masă, ora de culcare și 3 dimineața) au fost colectate de trei ori în săptămâna dinaintea fiecărei vizite la clinică.

Hipoglicemia a fost definită ca o concentrație de BG ≤70 mg/dL sau dacă BG nu a fost determinată, ca având semne sau simptome asociate cu hipoglicemie (8). Hipoglicemia severă a fost definită ca având semne sau simptome de hipoglicemie cu insuficiență neurologică severă care necesită asistență de la o altă persoană, cu recuperare după aportul de carbohidrați, administrarea de glucagon sau glucoza intravenoasă.

Inițial, dozele inițiale de LY2605541 au fost derivate din dozele anterioare de insulină bazală ale pacienților folosind un factor de conversie de 6 nmol LY2605541/unitate de GL. După o analiză intermediară pre-specificată pentru a evalua conversia și ajustarea dozei LY2605541, aceasta a fost schimbată în 7 nmol LY2605541/unitate de GL. Concentrația de LY2605541 a fost de aproximativ 1.000 nmol/ml, prin urmare dozele de LY2605541 au fost rotunjite la cel mai apropiat 10 nmol (cea mai apropiată 10 µL sau unitate volumetrică) pentru a permite administrarea precisă folosind o seringă obișnuită de 100 de unități.

GL a fost inițial tranziționat la LY2605541 timp de 5 zile. Doza totală de LY2605541 a fost administrată în fiecare dimineață împreună cu o doză completă de GL în prima dimineață. Doza de GL a fost redusă cu 25% din doza inițială în zilele următoare și a fost întreruptă în a cincea zi. După evaluarea intermediară, acest regim a fost modificat pentru a se reduce GL în 4 zile (doza 75%, 50%, 25% și 0% GL în zilele 1, 2, 3 și respectiv 4). Pentru a trece de la LY2605541 înapoi la GL, tratamentul cu LY2605541 a fost oprit și 2 zile mai târziu, GL a fost reluat în trepte zilnice de 25% pe parcursul a 4 zile.

Doza de LY2605541 a fost crescută la intervale săptămânale folosind următorul algoritm: Dacă FBG mediu în trei dimineți consecutive a fost de 131 până la 180 mg/dL, doza de LY2605541 a fost crescută cu 10 nmol (10 μL, 1 „unitate” volumetrică) și dacă> 180 mg/dL, doza de LY2605541 a fost crescută cu 20 nmol (20 μL, 2 „unități” volumetrice). După analiza intermediară, aceste creșteri au fost schimbate în 2 și respectiv 4 „unități” volumetrice. Doza de GL a fost ajustată la intervale săptămânale utilizând același algoritm cu creșteri de 2 și 4 unități pe tot parcursul studiului. Dacă a apărut mai mult de un episod de hipoglicemie într-o săptămână, doza de GL a fost redusă cu 2 unități sau doza de LY2605541 a fost redusă la 80% din doza pre-eveniment în prima zi și apoi la 90% după aceea.

Ajustările insulinei prandiale au fost făcute la nevoie, în conformitate cu judecata clinică a investigatorului tratant, cu scopul de a menține BG preprandial între 90 și 130 mg/dL.

Probele de sânge au fost testate pentru prezența anticorpilor împotriva LY2605541 și clasificate ca negative sau pozitive la momentul inițial și în săptămânile 8 și 16. Legarea procentuală Vizualizați acest tabel:

  • Vizualizați în linie
  • Vizualizați fereastra pop-up
  • Descărcați PowerPoint

Demografia pacientului și caracteristicile bolii

După 8 săptămâni de terapie, LY2605541 a dus la o medie zilnică mai bună (± SE) BG (144,2 ± 2,5 mg/dL) comparativ cu GL (151,7 ± 3,1 mg/dL; Tabelul 2, Fig. 1). Diferența medie LS (LY2605541 minus GL) a fost de -9,9 mg/dL (IÎ 90% -14,6 până la -5,2 mg/dL, P Vizualizați acest tabel:

  • Vizualizați în linie
  • Vizualizați fereastra pop-up
  • Descărcați PowerPoint

Evaluări clinice: valori la momentul inițial, după 8 săptămâni de tratament și pentru LS diferența medie de modificare față de valoarea inițială