Abstract

INTRODUCERE

Controlul local continuă să fie o provocare terapeutică majoră pentru tumorile solide avansate local, nemetastatice. Aceste tumori nu sunt adesea modificabile pentru rezecția chirurgicală și sunt slab controlate de XRT.3 Doza de radiații este limitată de toleranța normală a țesuturilor, mai degrabă decât de a fi direcționată de doza mai mare, care ar îmbunătăți cel mai probabil controlul tumorii. De exemplu, studiile indică faptul că controlul local se realizează la mai puțin de 30% dintre pacienții cu cancer de cap și gât local avansat, dar nemetastatic și cu celule non-mici, în ciuda tratamentului cu doze maxim tolerate de XRT (1, 2, 3). Dozele mai mari de radiații ar crește probabilitatea controlului tumorii, dar ar crește, de asemenea, riscul de complicații normale ale țesuturilor (4). Utilizarea sensibilizatorilor la radiații este o strategie care ar putea ajuta la depășirea rezistenței la tratament.

studiu

Gd-Tex (NSC 695238) este o metaloporfirină pentadentată aromatică dezvoltată ca sensibilizant pentru radiații și chimioterapie (5). La fel ca multe porfirine care apar în mod natural, are o biolocalizare selectivă în tumoră și capacitatea de a forma radicali de viață lungă prin acceptarea de electroni solvați generați de radiații ionizante în condiții oxic sau anoxice (6). Studiile in vitro au demonstrat sensibilizarea la radiații a liniilor de celule canceroase umane dependentă de doză. Studiile in vivo efectuate în experimente cu fracțiune simplă și multifracțiune pe o varietate de modele tumorale au demonstrat sensibilizarea la radiații dependentă de doză, rezultând o supraviețuire îmbunătățită a animalelor purtătoare de tumori (6) .

Gd-Tex se acumulează în țesutul tumoral cu o selecție selectivă a țesutului înconjurător normal. Studiile efectuate pe animale folosind [56 Gd] sau [14 C] Gd-Tex injectat la animale purtătoare de tumori au demonstrat eliminarea rapidă a medicamentului din sânge și țesuturile normale, cu clearance-ul întârziat de tumori, care a dus la concentrații de până la 8 ori mai mari în tumori comparativ cu țesuturile din jur (7). Deoarece Gd-Tex conține ionul paramagnetic metal gadoliniu, selectivitatea sa a fost demonstrată prin RMN la animale purtătoare de tumori. Aceste studii arată intensificarea tumorilor, dar nu și țesuturile normale din jur. Aceasta persistă până la 48 de ore după administrarea unei doze unice (8) și este atribuită clearance-ului hepatic și renal al medicamentului. Datorită clearance-ului hepatic și renal al medicamentului, s-a observat și îmbunătățirea ficatului și a rinichilor. DLT la animale este hepatotoxicitate. Gd-Tex are potențialul de a fi un sensibilizant clinic la radiații selectiv al tumorii. Raportăm aici rezultatele studiului clinic de fază I.

PACIENTI ȘI METODE

Eligibilitate.

Acest studiu a fost aprobat de Institutional Review Board de la Universitatea din Texas Southwestern Medical Center din Dallas, unde toți pacienții au fost tratați. Consimțământul informat a fost obținut de la fiecare pacient înrolat. Au fost eligibili pacienții cu cancer primar sau metastatic incurabil care necesită radioterapie paliativă. Evaluarea înaintea tratamentului a inclus un istoric complet și examinare fizică, radiografie toracică posteroanterior și laterală, o electrocardiogramă, o hemoleucogramă completă și chimii serice.

Criteriile de eligibilitate au inclus: (a) statutul de performanță al Grupului oncologic cooperativ estic (ECOG), 0-2; (b) vârsta, ≥18 ani; (c) creatinină serică, .51,5 mg/dl; (d) aspartat transaminază și alanin transferază, ≤ de două ori limita superioară a normalului instituțional; (e) bilirubină serică, ≤2 mg/dl; (f) număr absolut de granulocite, ≥1500/mm3; (g) capacitatea de a finaliza o urmărire post-tratament de 14 zile; și (h) o supraviețuire așteptată de 3 săptămâni. Pacienții nu erau eligibili în cazul în care câmpurile lor de radioterapie implicau intrarea-ieșirea prin ficat sau rinichi, dacă au primit anterior XRT implicat în câmp, dacă au fost femei care alăptează sau sunt însărcinate, dacă au primit alți agenți de investigație în termen de 30 de zile sau dacă au primit o boli medicale sau psihiatrice care ar împiedica consimțământul informat. Nu a fost permisă chimioterapie timp de 2 săptămâni înainte sau 2 săptămâni după administrarea Gd-Tex.

Gd-Tex Dozare și administrare.

O singură i.v. doza de Gd-Tex (Xcytrin, Pharmacyclics, Inc., Sunnyvale, CA), formulată într-o soluție apoasă de 5% (izotonică) manitol la o concentrație de 2,3 mg/kg, a fost administrată la o rată de 1-32 ml/min în prima săptămână de radiații paliative. Înainte de administrarea Gd-Tex, pacienții erau hidratați p.o. cu 240 ml de lichide limpezi/h pentru fiecare din 4 h și apoi cu 500 ml D5W i.v. imediat înainte de perfuzia Gd-Tex.

Una dintre primele cinci fracții de XRT paliativ a fost administrată între 2 și 5 ore după finalizarea perfuziei Gd-Tex. Cel puțin două raze de raze X paralele opuse sau pereche au fost utilizate pentru a livra 2, 2,5 sau 3 Gy o dată pe zi la volumul țintă de planificare. Dozimetria computerizată a fost efectuată pentru toți pacienții. Gradientul dozei a fost menținut sub 5%. Dozele totale au variat între 30 Gy în 10 fracții și 60 Gy în 30 fracții. Rinichii și ficatul au fost excluși din volumul iradiat. Doza măduvei spinării a fost limitată la 40 Gy la 2 Gy/zi sau 30 Gy la 3 Gy/zi. Nu a fost permisă intrarea-ieșirea cu raze X prin ficat sau rinichi.

Scanări RMN axiale ale creierului, abdomenului superior și ale locului care trebuie iradiat au fost obținute la toți pacienții care ar putea fi programați și care ar putea finaliza studiul. Imagistica a fost efectuată cu un dispozitiv de 1,5 Tesla folosind corpul sau bobina capului. Au fost obținute ecouri de centrifugare ponderate T1 axiale, ecouri de centrifugare turbo sau ecouri de câmp rapide de la locul de iradiat, ficat și rinichi înainte și după administrarea Gd-Tex. Grosimea feliei a variat de la 6 la 15 mm. Imaginile au fost obținute înainte și în decurs de o oră după administrarea Gd-Tex. Au fost obținute imagini întârziate suplimentare la unii pacienți până la 14 ore după injectare. Același echipament RMN și parametri identici au fost folosiți pentru scanările pre- și post-Gd-Tex pentru fiecare pacient. Regiunile de interes au fost create atât în ​​tumorile imaginate, cât și în parenchimul hepatic și renal normal. Îmbunătățirea a fost marcată dacă a existat o creștere de ≥20% a intensității semnalului în imaginile obținute după administrarea Gd-Tex comparativ cu imaginile pre-Gd-Tex.

Farmacocinetica.

Probele de plasmă au fost obținute la momentul inițial și în primele 1,5 ore după administrare la pacienții tratați cu 0,6-2,0 mg/kg și la 1, 4 și 24 de ore după perfuzarea medicamentului în restul pacienților. Au fost obținute puncte de timp suplimentare de la unii pacienți. Toate probele de sânge au fost anticoagulate cu K3EDTA. Stratul plasmatic a fost separat prin centrifugare și depozitat congelat până la momentul analizei. Concentrația de gadoliniu a fost determinată în fiecare probă de plasmă de către ICP-AES folosind o metodă validată. Analiza ICP-AES a fost efectuată de MDS Harris Laboratories din Lincoln, Nebraska. Concentrațiile de gadoliniu în plasmă au fost convertite în unități de μg-echiv/ml înainte de analiza farmacocinetică. Un μg-echiv a fost definit ca cantitatea de Gd-Tex (compus părinte intact) în μg care ar conține o cantitate de gadolinium metal echivalentă cu ceea ce a fost măsurat prin ICP-AES. Limita inferioară de cuantificare pentru acest test a fost stabilită ca fiind de 3,7 μg-echiv/ml. Eroarea relativă între zile și precizia testului au fost determinate a fi ≤7,4 și, respectiv, ≤7,5% în timpul validării.

Pentru pacienții cu puncte de timp de prelevare timpurie, concentrația plasmatică în raport cu profilurile de timp s-au potrivit pentru un model farmacocinetic deschis, liniar cu 1 compartiment, cu intrare de ordine zero și eliminare de ordinul întâi. Estimările parametrilor farmacocinetici au fost obținute utilizând analiza de regresie neliniară ponderată a celor mai mici pătrate folosind WinNonlin Versiunea 2.0 (Pharsight Corporation, Mountain View, CA), cu regresia ponderată la 1/Cp, unde Cp este egal cu concentrația plasmatică măsurată a Gd-Tex.

Pentru pacienții eșantionați la 1, 4 și 24 de ore, nu s-a considerat adecvată utilizarea unui model de compartiment, deoarece contribuțiile din fazele de eliminare a, β și γ ar putea contribui la concentrațiile Gd-Tex măsurate în aceste momente de timp. Prin urmare, analiza necompartimentală a fost utilizată pentru a determina aria sub curba concentrației plasmatice față de timp între 1 și 24 h (AUC1-24 h) utilizând metoda logaritmică trapezoidală de integrare. Deoarece probele de plasmă pentru mai mulți pacienți nu au fost obținute exact la 1 oră sau 24 de ore, logaritmul concentrației plasmatice în aceste momente de timp a fost extrapolat/interpolat pentru unii pacienți. Procentul suprafeței extrapolate pentru fiecare pacient a fost mai mic de 9%.

Pentru a testa o relație neliniară între AUC1-24 h și doză, datele au fost adaptate la o funcție de putere descrisă ca AUC1-24 h = A (doză) B, iar funcția a fost transformată luând logaritmi de ambele părți pentru a produce Ln ( AUC1-24 h) = Ln (A) + BLn (doză). După calcularea valorii lui B, testul t Student a fost folosit pentru a vedea dacă B era semnificativ diferit de 1.0.

Evaluare ulterioară.

Pacienții au fost urmăriți timp de 4 h după perfuzie, apoi s-au văzut din nou la 24 h, 48 h, 72 h, 7 zile și 14 zile după perfuzie. Informațiile de siguranță ulterioare au fost obținute până în ziua 30 după perfuzie.

REZULTATE

Caracteristicile pacientului

Treizeci și opt de pacienți (19 bărbați, 19 femei, cu vârste cuprinse între 35-77; vârstă mediană, 58 de ani) au intrat în studiu. Trei pacienți au dezvoltat a doua zonă de metastaze care necesită iradiere paliativă suplimentară și au intrat în studiu de două ori. Au fost administrate în total 41 de doze unice de Gd-Tex. Caracteristicile pacientului sunt prezentate în Tabelul 1. Cea mai frecventă tumoare a fost cancerul pulmonar. Cele mai frecvente locuri iradiate au fost toracele și creierul. Majoritatea pacienților au avut o stare de performanță bună la evaluarea inițială. Toți pacienții, cu excepția a trei, erau ambulatori și capabili să se îngrijească complet.

Finalizarea studiului

Toți pacienții au primit doza complet planificată de Gd-Tex și XRT și au fost incluși în studiu pentru analiza toxicității. Toți pacienții, cu excepția unuia, au fost urmăriți timp de 30 de zile. Un pacient din cohorta de 12,6 mg/kg care a primit XRT paliativ pentru metastaze cerebrale de la cancer pulmonar cu celule mici a murit din cauza unei boli sistemice progresive la 11 zile după administrare. Nu au existat dovezi care să sugereze vreo relație cu administrația Gd-Tex.

Escalarea dozei

Doza de Gd-Tex a fost crescută în 13 cohorte de la 0,6 mg/kg la 29,6 mg/kg. Numărul de pacienți și dozele de Gd-Tex administrate în fiecare cohortă sunt prezentate în Tabelul 2. A 10-a cohortă a fost extinsă la patru pacienți, deoarece pacientul care a murit nu a finalizat urmărirea de 30 de zile. A 11-a cohortă a fost extinsă la cinci pacienți per protocol, deoarece un pacient a prezentat o creștere a bilirubinei de gradul 3 legată de tratament. Nu a fost observată nicio toxicitate de gradul 3 sau 4 la pacienții suplimentari înrolați la doza respectivă. Creșterea dozei a continuat în conformitate cu regulile de escaladare. Creșterea dozei a fost întreruptă după cea de-a 13-a cohortă, când a devenit evident un model de toxicitate renală legată de doză. MTD definit pe protocol a fost de 22,3 mg/kg.

Dozele de Gd-Tex administrate și numărul de pacienți pe cohortă

Evenimente adverse

Sistemul i.v. administrarea de Gd-Tex urmată de XRT a fost bine tolerată la doze de până la 22,3 mg/kg. Toxicitățile de gradul 3 și 4 care au fost legate de tratament sunt prezentate în tabelul 3. Un total de patru pacienți au prezentat evenimente adverse grave. La 9,5 mg/kg, un pacient a prezentat greață și vărsături de gradul 3. La 16,7 mg/kg, un pacient a dezvoltat anemie hemolitică. Deasupra MTD, la 29,6 mg/kg, un pacient a dezvoltat dispnee severă, mialgie, fotofobie, astenie și insuficiență renală acută de gradul 3. Un alt pacient a dezvoltat insuficiență renală acută de gradul 2. Nu au fost observate toxicități hepatice, pulmonare sau cardiovasculare grave. Evenimentele adverse sunt discutate de sistemul corpului.

Gradul 3 sau 4 legat de tratament sau evenimente adverse grave

Toxicitate renală.

Toxicitate dermatologică.

Cel mai frecvent raportat eveniment advers a fost decolorarea verde tranzitorie a pielii, mucoasei, fecalelor și urinei la toți pacienții cărora li s-au administrat doze de Gd-Tex ≥ 7,1 mg/kg. Decolorarea a fost atribuită culorii verde închis a medicamentului studiat și s-a rezolvat complet peste 72-96 de ore. Pacienții au acceptat acest lucru atât timp cât ei și familiile lor au fost pregătiți pentru asta. Un pacient tratat la doza de 22,3 mg/kg a dezvoltat o erupție veziculară pe palmele mâinilor după administrarea Gd-Tex. O biopsie a fost în concordanță cu pseudoporfiria sau porfiria cutanea tardă. Cu toate acestea, o analiză cantitativă a porfirinei în urină nu a fost în concordanță cu porfiria cutanea tardă. Erupția a fost limitată de sine. Doi pacienți au raportat prurit - unul la MTD și celălalt la o doză peste MTD.

Toxicitate gastro-intestinală.

Greața și vărsăturile dependente de doză legate de tratament, al doilea eveniment advers cel mai frecvent raportat, au fost observate la 28% dintre pacienți, incluzând toți pacienții din grupurile de doze de 7,1 și 9,5 mg/kg. Toți pacienții tratați la 12,6 mg/kg sau mai mult au fost premedicați cu antiemetice orale (dexametazonă, 10 mg și proclorperazină, 10 mg), care au prevenit greața până la depășirea MTD. Deasupra MTD, greața și vărsăturile de gradul 2 au fost văzute din nou la un pacient. Diareea a fost observată după opt tratamente, dar nu a fost dependentă de doză. Deși câte un pacient în cohorta de 1,1, 2,0, 4,0 mg/kg, doi pacienți din cohorta de 9,5 mg/kg și trei pacienți din cohorta de 12,6 mg/kg au raportat posibil diaree legată de tratament, fără pacienți la cohorte care au primit peste 12,6 mg/kg diaree raportată.

Toxicitate hematologică.

Un pacient cu antecedente necunoscute anterior de deficit de G6PD tratat la 16,7 mg/kg a dezvoltat anemie hemolitică, manifestată printr-o scădere a hematocritului și o creștere de gradul 3 a bilirubinei totale. Nu a existat neutropenie, trombocitopenie sau anemie legată de tratament.

Toxicitate hepatică.

Creșteri tranzitorii de gradul 1 și gradul 2 ale transaminazelor cu vârf la 48 de ore după administrare a fost observată la mai puțin de cinci pacienți și rezolvată în 7 zile în toate cazurile.

Toxicitate la radiații

Toate toxicitățile XRT în teren au fost ușoare, așteptate și proporționale cu doza. Nu a existat nicio creștere a toxicității normale a țesutului în volumul tratamentului XRT. Nu au existat toxicități de gradul 3 sau 4 în porturile de radiații. Toate toxicitățile neobișnuite sau potențial grave observate în acest studiu și descrise mai sus au fost sistemice.

Rezultate RMN

Îmbunătățirea contrastului RMN pe cohortă. Modificarea procentuală a intensității semnalului RMN a tumorii după administrarea Gd-Tex, în medie pe cohortă.