Aminoacizii și derivații lor în patogenie și tratamentul bolilor hepatice

derivații

1 Universitatea de Stat Yanka Kupala Grodno, Belarus

2 Spitalul regional de stat Grodno, Belarus

Abstract

O mini-revizuire a datelor din literatura de specialitate despre mecanismele de formare a stocului de aminoacizi liberi și derivații acestora în patologia ficatului și metodele de corectare a dezechilibrului metabolic

Primit la 18 noiembrie 2019; Acceptat 03 decembrie 2019; Publicat 04 dec.2019;

Editor academic:Rada M. Grubovic, șef al departamentului pentru colectarea celulelor stem Președinte al Societății macedonene pentru medicina transfuzională, Macedonia.

Verificat pentru plagiat: da

Revizuit de:Single-orb

Interese concurente

Autorii au declarat că nu există interese concurente.

Citare:

Introducere

Importanța aminoacizilor în biosinteza proteinelor și a compușilor biologici foarte activi a fost principala condiție prealabilă pentru numeroase studii ale conținutului lor în fluide și țesuturi corporale într-o mare varietate de situații experimentale și patologice. În metabolismul intermediar al aminoacizilor și al derivaților acestora, un rol de legătură îl joacă în integrarea principalelor fluxuri metabolice 1, 2, 3, 4. Rezerva de aminoacizi liberi este reprezentată de un set bogat de compuși interconectați metabolic și funcțional, concentrațiile fiind un factor de reglare în multe etape cheie ale metabolismului 5, 6 .

În legătură cu cele de mai sus, studiul mecanismelor de formare a bazei de aminoacizi liberi in vivo face parte din cea mai importantă problemă a biochimiei contemporane și a medicinei clinice asociate cu reglarea țintită a proceselor metabolice din corpul uman de către compuși naturali biologic activi. În prezent, numărul pacienților cu patologie continuă să crească, tulburările metabolice jucând un rol principal în geneza acestor stări patologice 4, 5, 6. Cea mai urgentă în acest caz este problema rolului patogenetic al tulburărilor în metabolismul aminoacizilor în patologia hepatobiliară, precum și optimizarea utilizării aminoacizilor individuali sau a amestecurilor lor artificiale nu numai pentru terapia de substituție, ci și pentru corecția metabolică vizată a bolilor hepatice 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17. În plus față de perturbările lanțului de reacții ale metabolismului carbohidraților, lipidelor și proteinelor caracteristice afectării ficatului, se observă un dezechilibru pronunțat de aminoacizi în fluidele și țesuturile fiziologice 18, 19, 20 .

Astfel, s-a demonstrat că o creștere a nivelului de metionină din sânge și o scădere a excreției sale în timpul încărcărilor exogene cu acest aminoacid se corelează în mod clar cu manifestările clinice ale bolilor însoțite de afectarea funcției hepatice 21, 22, 23, 24. În plus, sângele pacienților cu leziuni hepatice arată o scădere a concentrației celui mai important produs de degradare a metioninei, cisteina și o creștere dramatică a toxicității metioninei 25, 26. În mod normal, până la 10 g de S-adenosilmetionină se formează zilnic din metionină în ficatul oamenilor în reacția S-adenosil sintetază. O scădere a timpului de funcționare, care duce la epuizarea bazinului de cisteină, nu numai că exacerbează echilibrul negativ de azot care se dezvoltă ca urmare a disfuncției hepatice, dar previne și reacțiile de detoxifiere 27, 28, 29, 30, 31. Acestea din urmă, așa cum se știe, sunt asociate cu procesele de transmetilare în care S-adenosilmetionina joacă rolul unui donator de grupe CH3 și cu formarea glutationului, a cărui sinteză necesită cisteină 32-35 .

Căutarea modalităților de normalizare a metabolismului aminoacizilor care conțin sulf în ultimul deceniu a fost rezultatul utilizării preparatelor de S-adenosilmetionină pentru tratamentul patologiei hepatice. S-a constatat că aproximativ jumătate din cantitatea totală de metionină la om este catabolizată în ficat, 80% din aceasta fiind convertită în S-adenosilmetionină. Ulterior, s-a dovedit că acești metilați nu sunt doar proteine, histone, amine biogene și hormoni, ci și fosfolipide ale membranelor celulare. Astfel, S-adenosilmetionina este capabilă să crească fluiditatea membranelor hepatocitelor. Este recomandat ca aditiv în amestecurile de aminoacizi pentru nutriție parenterală. În prezent, cel mai faimos preparat comercial de S-adenosilmetionină din Europa 36, ​​37, 38, 39 .

S-a demonstrat că, odată cu patologia însoțită de afectarea ficatului și o scădere a activității de oxidare a altor substraturi, organismul își poate satisface cerințele energetice cu 30-40% datorită oxidării aminoacizilor cu hidrocarburi cu lanț ramificat (BCAA) - valină, leucina și izoleucina în țesuturile periferice (mușchiul principal) și gluconeogeneza 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12, 13, 14, 15, 16. Activarea utilizării BCAA împreună cu aportul insuficient al acestora în astfel de situații duce la o scădere a nivelului acestora în plasma sanguină 12, 13, 14, 15, 16. În plus, deoarece ficatul este principalul loc al metabolismului aminoacizilor aromatici (AAA), în aceste cazuri, rata de hidroxilare a fenilalaninei și conversia sa în tirozină sunt reduse. Coeficientul de hidroxilare (raportul fenilalanină/tirozină) crește odată cu patologia hepatică. Tulburări în utilizarea BCAA și AAA de către ficat în timpul patologiei sale au dat naștere la utilizarea raportului molar APC/AAA pentru a cuantifica dezechilibrul aminoacizilor. 41, 42 .

Astfel, dezechilibrul dintre utilizarea hepatică a BCAA și AAA este unul dintre semnele patologiei sale. Administrarea orală a amestecurilor de BCAA în aceste scopuri crește nivelul acestora, reducând în același timp conținutul de AAA din plasma sanguină a pacienților cu insuficiență hepatică. În același studiu, s-a dovedit fezabilitatea utilizării BCAA în forme subclinice de encefalopatie hepatică, iar scopul lor în orice condiții catabolice în perioada postoperatorie a fost justificat deoarece stimulează biosinteza proteinelor în mușchi și ficat și inhibă proteoliza, reducând echilibrul negativ de azot 43, 44 .

Prin urmare, eforturile noastre s-au concentrat pe studiul activității metabolice specifice taurinei ca regulator al metabolismului aminoacizilor, medicament hepatoprotector și radioprotector și o componentă a amestecurilor artificiale de aminoacizi. În cele din urmă, această parte a muncii a fost aproape finalizată prin dezvoltarea pentru forma de dozare a tabletelor acestui medicament, iar studiile clinice ale tabletelor de taurină ca agenți hepatoprotectori și radioprotectori conform indicațiilor specifice de utilizare sunt finalizate în clinici specializate. În legătură cu acesta din urmă, a fost deosebit de important să se studieze mecanismele biosintezei, precum și formarea unui bazin intracelular de aminoacizi care conțin sulf și un bazin activ funcțional al celui mai important produs al degradării lor, taurina 1, 2, 3 .

Am arătat că o singură administrare intraperitoneală de taurină în doză de 1/10 LD50 determină o creștere a concentrației acestui compus în ficat și plasma sanguină a șobolanilor și o scădere a nivelurilor de metionină, aminoacizi glicogeni, BCAA și AAA. În plus, taurina in vitro la concentrații de 10–6–10–7 M crește activitatea antiradicală a omogenatului hepatic, conținutul lor de fosfatidilcolină, fosfoetanolamină și reduce nivelul etanolaminei 6. Administrarea suplimentară in vivo de taurină a crescut concentrațiile de glutation redus, CoA, 2-oxoglutarat, raportul NAD/NADH, a activat decarboxilazele mitocondriale și transaminazele și a redus concentrația de acid glutamic, raportul BCAA/AAA, acetil-CoA/CoA în ficat. Toate cele de mai sus demonstrează că creșterea concentrației de taurină activează glicoliza și utilizarea scheletelor de carbon ale aminoacizilor în ciclul acidului tricarboxilic în ficat 12. Cerințe metabolice care apar pe fondul unui conținut crescut de taurină în organism, dovedind astfel oportunitatea includerii acestui compus în compoziția amestecurilor artificiale de aminoacizi pentru nutriția parenterală.

Un model statistic construit pentru ficatul de șobolan a relevat o dependență a nivelului de BCAA de conținutul de taurină, ceea ce sugerează efectul acestuia asupra activității ciclului glucoză-alanină, gluconeogenezei și utilizării acestor aminoacizi în ciclul acidului citric 5. Pe baza modelelor matematice create pentru ficat și plasma sanguină, se poate presupune că o creștere a concentrației de taurină în sânge sau ficat la activarea sintezei sale sau împotriva unei încărcări exogene va contribui la o scădere a nivelului glicogen. aminoacizi 6, 12 .

De asemenea, s-au efectuat studii privind modelele de formare a grupului de aminoacizi în ficat, plasma sanguină și bila la pacienți pe fondul leziunilor reversibile funcțional ale sistemului hepatobiliar în colecistita acută și cronică. În studiile noastre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12, 13, 14, 15, 16, s-a arătat că atât formele acute și cronice de colecistită sunt însoțite de hiperaminoacidemie datorată în principal glicogenului, aromaticului și sulfului- conținând, precum și aminoacizi și derivații acestora, markeri ai funcției antitoxice hepatice (uree, amoniac, gamma-aminobutirat). Modificările conținutului acestor compuși au fost mai pronunțate în forma cronică a bolii, în special datorită creșterii numărului total de aminoacizi care conțin sulf. Dependența găsită de noi a fost confirmată de eficiența ridicată a utilizării aminoaminelor Vamin în clinică. Corecția metabolică a modificărilor induse de traumatismul operațional și inflamația vezicii biliare a fost eficientă în absența unor modificări metabolice, funcționale și morfologice pronunțate la nivelul ficatului și a contribuit la o scădere a frecvenței complicațiilor postoperatorii 1, 2, 3, 4, 5, 6, 58, 59, 60, 61, 62, 63 .

Astfel, pe fondul modificărilor funcționale reversibile sau morfologice ale ficatului combinate cu patologia hepatobiliară, la om se formează tulburări metabolice similare calitativ, ducând la un dezechilibru de aminoacizi și la o creștere a concentrației de aminoacizi care conțin sulf, aromatici și glicogeni. în ficat și plasma sanguină.

Concluzie

Pe baza rezultatelor, am confirmat eficacitatea utilizării amino solurilor îmbogățite cu aminoacizi care conțin sulf sau taurină pentru a normaliza dezechilibrul aminoacizilor și starea funcțională a ficatului, pentru a diagnostica și trata etapele inițiale ale deteriorării acestuia.

Modificările nivelului de aminoacizi liberi ai ficatului, plasmei sanguine și ale bilei sunt destul de specifice și informative pentru evaluarea stării funcționale a ficatului, diagnosticarea și optimizarea corecției metabolice a patologiei hepatobiliare și prescrierea taurinei și a amestecurilor artificiale speciale de aminoacizi în patologia studiată ajută la normalizarea dezechilibrului aminoacizilor și a parametrilor clinici și biochimici, precum și reduce frecvența complicațiilor postoperatorii și durata șederii pacienților în spital.