Cercetările privind consecințele pe termen lung ale expunerii la prednison au fost limitate.

între

Ce adaugă acest studiu?

În acest studiu unic la nivel național, majoritatea participanților au fost urmăriți prospectiv în timpul și după sarcină.

Măsurarea părului scalpului de cortizol și cortizon este considerată cea mai optimă metodă pentru concentrații pe termen lung.

Expunerea prenatală la doză mică de prednison și activitatea bolii materne nu sunt asociate cu consecințe negative pe termen lung în copilăria prepubertală.

Cum ar putea avea acest impact asupra practicii clinice?

Constatările acestui studiu sunt liniștitoare pentru femeile cu o boală autoimună care utilizează prednison cu doze mici în timpul sarcinii.

În mod ideal în timpul sarcinii, femeile nu ar folosi niciun medicament; cu toate acestea, uneori este inevitabil, cum ar fi utilizarea corticosteroizilor în tulburările autoimune. În studiile efectuate pe animale, s-a demonstrat că un exces de glucocorticoizi materni în timpul sarcinii, de exemplu, administrarea de glucocorticoizi sintetici, este asociat cu activitatea modificată a axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale (HPA) cu niveluri mai ridicate de cortizol plasmatic al descendenților, sânge mai mare presiune, hiperglicemie și obezitate viscerală în viața ulterioară.1-7

Există, de asemenea, mai multe studii la om care demonstrează că circumstanțele adverse în timpul sarcinii, care sunt legate de concentrațiile de cortizol la mamă (de exemplu, stresul matern, 8 depresie maternă9-11 și anxietate maternă în timpul sarcinii 12-14), duc la concentrații crescute de cortizol și la o modificare răspunsul la cortizol la descendenți. Nivelurile cronice crescute de cortizol sunt asociate cu un risc crescut de obezitate abdominală, hipertensiune arterială, diabet zaharat dependent de insulină și boli cardiovasculare.15-20

Cortizolul matern crește pe tot parcursul sarcinii, dar în mod normal, doar 10% -20% ajunge la făt datorită oxidării cortizolului la cortizon de către enzima 11beta-hidroxisteriod dehidrogenază tip II (11βHSD2) din placentă.21-23 Cortizonul poate fi metabolizat invers în cortizol .24 Enzima 11βHSD2 transformă, de asemenea, prednisolonul activ în metabolitul său inactiv prednison.25 În ciuda prezenței acestei enzime, copiii născuți de mame care utilizează prednison în timpul sarcinii ar putea fi expuși la concentrații mai mari de corticosteroizi în uter în cel puțin trei moduri diferite.

În primul rând, deoarece placenta nu este complet dezvoltată înainte de 12 săptămâni de gestație, în acea perioadă are loc difuzia pasivă a prednisolonului către făt.26 În al doilea rând, capacitatea enzimei 11βHSD2 poate fi depășită prin administrarea externă de corticosteroizi, rezultând 26 27 în disponibilitatea crescută a prednisolonului în placentă. În cele din urmă, activitatea 11βHSD2 este reglată în jos de factorul de necroză tumorală a citokinelor proinflamatorii (TNF), interleukina (IL) -1 și IL-6, care sunt crescute în tulburări autoimune cum ar fi artrita reumatoidă (RA), 26 28 ducând la scăderea inactivării și disponibilitate crescută a prednisolonului.

Expunerea la concentrații mai mari de corticosteroizi în uter poate influența dezvoltarea axei HPA fetale, cu feedback negativ redus datorită reducerii expresiei receptorului hipocampic al glucocorticoizilor. urmașii.2

De Steenwinkel și colab. 26 au raportat că copiii născuți de mame cu RA care au utilizat prednison în timpul sarcinii au avut niveluri mai ridicate de cortizol salivar la vârsta de aproximativ 7 ani, independent de activitatea bolii RA a mamei în timpul sarcinii.26 Cu toate acestea, nu a existat nicio asociere cu semne fizice ale nivelurilor mai ridicate de cortizol. Principala limitare a acestui studiu este că analiza cortizolului a fost efectuată dintr-o singură zi de recoltare a probelor de salivă, care este o metodă utilă pentru a studia reactivitatea acută a axei HPA, dar nu este o reflectare bună a nivelurilor de cortizol pe termen lung.29 30

De atunci, o nouă metodă a devenit disponibilă pentru a măsura atât concentrațiile pe termen lung de cortizol, cât și de cortizon în părul scalp.31. Mai multe studii au arătat că aceasta este o metodă fiabilă, neinvazivă, de măsurare a cortizolului și cortizonului endogen, la adulți 32-35 și la copii.30 36 37 Părul cortizol este o expunere pe termen lung la cortizol.30 S-a demonstrat că copiii obezi au concentrații mai mari de cortizol în comparație cu copiii ne-obezi.24 30 În plus, într-o cohortă largă bazată pe populație, părul concentrațiile de cortizol au fost deja asociate cu indicele de masă corporală (IMC) și distribuția adversă a grăsimii corporale la copii la vârste mici (vârsta medie de 6 ani) .38 De asemenea, nivelurile de cortizol ale părului copiilor s-au dovedit a fi asociate cu stresul la intrarea în școală.37

Analiza cortizolului și cortizonului de păr ar putea oferi mai multe informații despre consecințele pe termen lung ale expunerii la prednison prenatale.

În studiul actual, am investigat dacă copiii cu expunere prenatală la prednison prezintă semne ale modificării activității axei HPA, reflectate de concentrațiile crescute de cortizol și cortizon ale părului, o compoziție corporală modificată (factori de risc pentru viitoare boli cardiovasculare și metabolice) sau tensiune arterială mai mare în comparație cu copiii fără expunere la prednison prenatală. În plus, deoarece citokinele proinflamatorii pot provoca o reglare descendentă a 11bHSD2 urmată de un transfer crescut de prednisolon la făt, am analizat asocierile dintre activitatea bolii materne RA în timpul sarcinii și măsurile de rezultat menționate anterior în copilărie.

Metode

Populația de studiu

Într-un studiu anterior26 care a arătat că expunerea prenatală la prednison a fost asociată cu concentrații crescute de cortizol în salivă la vârsta de aproximativ 7 ani, au fost incluși 42 de copii cu și 63 de copii fără expunere la prednison. Concentrațiile de cortizol de păr se corelează cu producția de cortizol salivar pe termen lung măsurată pe o perioadă de o lună.32 Prin urmare, pentru a dobândi suficientă putere în acest studiu prospectiv de cohortă, ne-am propus să includem un număr comparabil de participanți. În acest studiu, un număr de 56 de copii cu (doză de prednison ≥5 mg/zi, în cel puțin 2 trimestre de sarcină) și 61 de copii fără expunere la prednison prenatală născuți la femei cu RA, cu vârsta de 515 ani, au fost incluși între 2014 și 2018.

În primul rând, au fost incluși copiii născuți de femei care au participat la studiul Ameliorarea artritei reumatoide induse de sarcină (PARA), un studiu prospectiv național de cohortă asupra RA și sarcinii și mai departe din Olanda.39 Studiul PARA a fost descris în detaliu în altă parte.39 În studiul PARA, pacienții cu RA care îndeplineau criteriile revizuite din 1987 ale Colegiului American de Reumatologie40 cu dorința de a concepe sau deja însărcinate, au fost înrolați între 2002 și 2008 (ultima vizită în 2010).

În al doilea rând, au fost incluși frații copiilor născuți din PARA-participanți (dacă mama lor a fost deja diagnosticată cu RA înainte de sarcină). În cele din urmă, după ce includerea nu a fost suficientă, copiii născuți de femei cu RA care au vizitat ambulatoriul Departamentului de Reumatologie din Erasmus MC Rotterdam, Olanda, au fost incluși pentru a realiza numărul preconizat de incluziuni. La acest ambulatoriu, activitatea bolii RA și utilizarea medicamentelor în timpul sarcinii sunt înregistrate corespunzător.

În total, au fost incluși 97 de copii născuți din studenții PARA, 14 frați și 6 copii născuți de femei care au vizitat ambulatoriul. Criteriile de excludere au fost: anomalii congenitale, boli cronice ale copilului, etnie non-caucaziană, părul scalpului mai scurt de 2 cm.

Populația de referință

Ca populație de referință, au fost folosiți 252 de copii sănătoși născuți de femei din populația generală. Acești copii fuseseră recrutați, așa cum este descris mai detaliat în altă parte.41 Pe scurt, copiii erau eligibili pentru incluziune dacă aveau vârste cuprinse între 4 și 18 ani, nu foloseau glucocorticoizi cu 3 luni înainte sau în timpul studiului și nu sufereau o boli cronice. Au fost recrutați controale sănătoase din școlile primare și secundare din Țările de Jos și în rândul fraților copiilor care frecventează ambulatoriul pediatric.41 Pentru comparație cu studiul actual, au fost utilizate doar datele privind copiii caucazieni cu vârste cuprinse între 5 și 15 ani, rezultând 150 participanții la grupul de referință.

Colectare de date

Colectarea datelor în timpul sarcinii

În studiul PARA, participanții au fost vizitați la domiciliul lor înainte de sarcină (dacă este posibil), de trei ori în timpul sarcinii și de trei ori după nașterea copilului (la 6, 12 și 26 săptămâni). În toate momentele, au fost colectate date despre mamă și copil. Activitatea bolii RA a fost măsurată utilizând Scorul de activitate al bolii pe baza a 3 variabile; umflarea și sensibilitatea prin palpare în 28 articulații și o proteină C reactivă (DAS28-CRP (3)). Pentru participanții a căror mamă nu a participat la studiul PARA, informațiile despre activitatea bolii și despre utilizarea medicamentelor în timpul sarcinii, cursul sarcinii și rezultatul sarcinii (de la 1 an înainte de naștere până la 1 an după naștere) au fost obținute de la reumatolog și ginecolog.

Colectarea parului

Participanții au fost vizitați la adresa de domiciliu o dată în timpul perioadei de studiu. În timpul acestei vizite, o încuietoare de 3 cm cu aproximativ 100 de fire de păr a fost tăiată din vârful posterior al scalpului copilului, cât mai aproape de scalp. Există un consens larg că părțile proximale ale părului reflectă în mod fiabil concentrațiile cronice de cortizol.42 Factorii de mediu exogeni, precum spălarea frecventă a părului și tratamentele cosmetice ar putea scădea nivelurile de cortizol în segmentele mai distale (mai vechi) ale părului.31 42-44 În plus, eșantionarea părului care este preluat de la vârful posterior este cea mai optimă, deoarece variația intraindividuală este cea mai mică în acel loc.31 34 Modelele de creștere a părului variază în funcție de diferite regiuni ale scalpului, iar regiunea vertexului posterior prezintă cele mai uniforme rate de creștere. .45 Deoarece părul crește aproximativ 1 cm pe lună, se consideră că un eșantion de păr de 1 cm reflectă expunerea medie la cortizol în 1 lună.30, 46

Probele de păr au fost lipite pe o bucată de hârtie, iar partea proximală a fost marcată. Probele de păr au fost depozitate la temperatura camerei într-un plic până la analiză.

Părinții au fost rugați, de asemenea, să completeze un chestionar privind, de exemplu, frecvența spălării părului, culoarea părului, tratamentele cosmetice pentru păr și medicamentele/bolile copiilor lor.

Antropometrie

În timpul vizitei, s-au măsurat, de asemenea, tensiunea arterială, creșterea și compoziția corpului (înălțime, greutate, circumferința șoldului și taliei și pliurile pielii folosind etrierul Holtain). Toate măsurătorile, cu excepția greutății, au fost efectuate de trei ori. Tensiunea arterială a fost măsurată de trei ori în repaus cu un dispozitiv automat (Omron M6 AC; Omron Healthcare, Hoofddorp, Olanda), utilizând o manșetă adecvată dimensiunii brațului superior al copilului. Media analizei a fost utilizată pentru cele trei măsurători. Procentul de grăsime a fost calculat utilizând pliurile cutanate (biceps, triceps, subscapular și suprailiac) cu formula Durnin și Womersley.47

IMC a fost calculat utilizând formula greutate (kg)/înălțime 2 (m 2). Au fost calculate rapoartele tensiunii arteriale sistolice și diastolice/înălțime, deoarece aceste rapoarte s-au dovedit a fi corelate cu percentilele corespunzătoare ale tensiunii arteriale atât la copii, cât și la bărbați.48 ​​Toate celelalte valori legate de copil au fost transformate în scoruri SD (SDS) pentru vârstă și sex în conformitate cu valorile de referință olandeze din 2010, 49 folosind Growth Analyzer (versiunea 4.0; Growth analyzer BV, Rotterdam, Olanda, http://www.growthanalyser.org). Greutatea la naștere a fost exprimată ca greutate la naștere SDS, corectată pentru vârsta gestațională și sex.50

Populația de referință pentru colectarea datelor

Probele de păr și datele privind antropometria au fost colectate în timpul vizitei școlare. Informațiile demografice, datele privind starea generală de sănătate, utilizarea medicamentelor și îngrijirea părului au fost colectate prin chestionare.41 Colectarea părului a fost efectuată cu o metodă similară cu cea din studiul actual.

Analiza cortizolului și cortizonului în păr

Probele de păr au fost prelucrate și analizate, prin cromatografie lichidă - spectrometrie de masă tandem, așa cum s-a descris anterior, 44 la departamentul de chimie clinică, Centrul Medical al Universității Erasmus, Rotterdam, Olanda.

analize statistice

În plus, s-a efectuat o analiză de regresie liniară pentru a compara concentrațiile de cortizol la copiii născuți de mame cu RA, cu populația de referință utilizând selecție pas cu pas înapoi a covariabilelor relevante (vârstă, sex, greutate SDS, înălțime SDS, IMC SDS, circumferință talie SDS, circumferință înălțime SDS, SES, frecvența spălării și culoarea părului).

P≤0,05 au fost considerate semnificative statistic. Toate analizele statistice au fost efectuate utilizând software-ul STATA V.15.1 pentru Windows.

Etică

Acest studiu este în conformitate cu Declarația de la Helsinki. Comitetul de etică medicală de la Centrul Medical al Universității Erasmus MC Rotterdam, Olanda, a aprobat studiul actual (MEC-2014–395) și studiul PARA (MEC-214.320/2002/117). Părinții (și copiii) au primit informații orale și scrise despre studiu. Consimțământul informat a fost semnat de ambii părinți și de copiii lor dacă au vârsta ≥12 ani.

Rezultate

Participanți

Organigrama populației la studiu și includerea participanților la studiu.

Participanții și non-participanții au fost comparați. Nu au existat diferențe semnificative statistic în DAS28-CRP maternă (3) în al treilea trimestru, vârsta maternă la naștere, prezența autoanticorpilor la mamă, SES în funcție de nivelul educațional al mamei, sexul descendenților și greutatea la naștere. Vârsta gestațională a fost semnificativă la limită (p = 0,05), cu o vârstă gestațională mediană de 277,9 zile (IQR 270,9-286,0) la participanți și 275,0 zile (IQR 268,0-282,5) la neparticipanți.

Statistici descriptive ale populației studiate

Asocieri între expunerea prenatală la prednison și concentrațiile de cortizol și cortizon în părul scalpului

Concentrația mediană de cortizol a părului a fost de 1,14 pg/mg (IQR 0,67-1,75) la copiii cu expunere la prednison prenatală și 1,15 pg/mg (IQR 0,65-2,21) la copiii fără expunere la prednison prenatală. Concentrația mediană de cortizon a părului a fost de 6,76 pg/mg (IQR 5,42-8,86) în grupul cu prednison și 7,40 pg/mg (IQR 5,39-10,73) în grupul non-prednison. După transformarea logului, cortizolul și cortizonul au fost distribuite în mod normal. Concentrațiile de cortizon și cortizon ale părului nu au fost semnificativ diferite între cele două grupuri.

În populația noastră de studiu, 17 copii au fost expuși la prednison cu o doză medie pe zi ≥10,0 mg. Repetarea analizelor la acești copii comparativ cu copiii fără expunere la prednison prenatală nu a dus la asocieri semnificative între expunerea la prednison și concentrațiile părului de cortizon și cortizon (p> 0,30). Concentrațiile medii de cortizol și cortizon au fost de 0,97 pg/mg (IQR 0,68-1,57) și 6,26 (IQR 4,80-8,49) în grupul de prednison (≥10,0 mg pe zi) și 1,15 (IQR 0,65-2,21) și 7,40 (IQR 5,39-10,73 ).) în grupul non-prednison, respectiv.

În analiza univariabilă, un SES mai mare (pe baza nivelului educațional al mamei) a fost asociat cu concentrații mai mari de cortizol și cortizon de păr și o frecvență de spălare de 3 ori cu concentrații mai mici de cortizol. Copiii născuți de mame cu SES mai mare au o frecvență mai mică de spălare a părului. Asocierea dintre SES și nivelurile de cortizol și cortizon nu a fost prezentă în modelul multivariabil.

În modelele de regresie liniară multivariabilă, expunerea la prednison nu a fost asociată cu concentrațiile părului de cortizon și cortizon. Mediana dozei medii de prednison pe zi în timpul sarcinii a fost de 7,5 mg/zi (IQR 5,0-10,0). Doza medie de prednison și expunerea la prednison în primul trimestru nu au fost, de asemenea, asociate cu aceste concentrații. În modelele multivariabile, doar frecvența spălării a fost semnificativ asociată cu nivelurile de cortizon din păr. O frecvență de spălare de 3 ori pe săptămână a fost asociată cu concentrații mai mici de cortizon (p 1. ↵