Abstract

În acest articol oferim o prezentare generală a celor mai noi date referitoare la efectul constituenților nealcoolici ai băuturilor alcoolice, în special al berii, asupra secreției pancreatice și a rolului lor posibil în pancreatita alcoolică și carcinomul pancreatic. Datele indică faptul că constituenții nealcoolici ai berii stimulează secreția enzimatică pancreatică la oameni și șobolani, cel puțin parțial, prin acțiune directă asupra celulelor acinare pancreatice. Unii compuși de bere nealcoolici, cum ar fi quercetina, resveratrolul, acidul elagic sau catechinele, s-au dovedit a fi protectoare împotriva pancreatitei induse experimental prin inhibarea secreției pancreatice, activarea celulelor stelate sau prin reducerea stresului oxidativ. Quercetina, acidul elagic și resveratrolul prezintă, de asemenea, potențial anticancerigen in vitro și in vivo. Cu toate acestea, berea conține mult mai multe ingrediente fără alcool. Relevanța lor în modificările funcționale ale celulelor pancreatice induse de bere care duc la pancreatită și cancer pancreatic la om trebuie evaluată în continuare.

1. Introducere

Băuturile alcoolice conțin numeroși compuși nealcoolici care ar putea avea efecte benefice sau patologice. De exemplu, până în prezent au fost identificați peste 2.000 de constituenți organici și anorganici în bere și peste 1.000 în vin. În timp ce rolul alcoolului (etanolului) în dezvoltarea bolilor pancreatice - în special pancreatita acută și cronică - a fost investigat intens, doar puțin se știe despre efectele compușilor nealcoolici în acest context. Unii dintre constituenții nealcoolici s-au dovedit a fi biologic activi, deși rezultatele nu sunt adesea discutate în publicațiile adecvate în ceea ce privește consumul lor ca amestec inerent în băuturile alcoolice.

Această revizuire rezumă cunoștințele actuale despre efectul berii și al altor băuturi alcoolice asupra pancreasului în comparație cu etanolul pur. În primul rând, articolul se concentrează pe investigațiile cu bere în secreția pancreatică umană in vivo și secreția pancreatică de șobolan in vitro. A doua parte descrie pe scurt dovezile actuale privind legătura dintre consumul de bere și pancreatită pe baza datelor epidemiologice. Ulterior, sunt prezentate date privind efectele compușilor nealcoolici selectați ai berii asupra pancreatitei induse experimental la animale. Studiile care tratează potențialul de prevenire a cancerului al compușilor de bere nealcoolici sunt discutate în partea a patra.

2. Rezultate și discuții

2.1. Bere și secreție pancreatică

Deoarece s-a observat hipersecreția enzimelor pancreatice la alcoolicii cronici, o impresie generală este că etanolul stimulează secreția exocrină pancreatică bazală (interdigestivă) [1]. În literatura de specialitate, s-au demonstrat diferite efecte ale consumului de alcool asupra secreției exocrine pancreatice, care se pot datora căii de administrare și diferitelor condiții experimentale [2]. În timp ce administrarea acută de etanol oral și intragastric crește secreția de bicarbonat pancreatic și proteine, administrarea intravenoasă de etanol reduce secreția de proteine ​​și bicarbonat pancreatic stimulat bazal și hormonal. Cu toate acestea, alcoolul este de obicei consumat ca o băutură gustoasă, care este un amestec complex cu compuși nealcoolici, un număr dintre aceștia care poate influența, de asemenea, secreția pancreatică.

Studiile asupra secreției pancreatice umane sugerează diferite efecte ale băuturilor alcoolice în comparație cu soluțiile adecvate de etanol [3-5]. Administrarea intragastrică de bere într-un volum (250 ml) care nu modifică concentrațiile plasmatice de etanol determină o stimulare semnificativă a producției de enzime pancreatice bazale, în timp ce etanolul în concentrații similare berii (4% v/v) nu are niciun efect [3]. Prin urmare, constituenții nealcoolici ar putea fi responsabili pentru efectul stimulator al berii asupra secreției enzimei pancreatice la om. Administrarea intragastrică a unei cantități mai mari de bere (850 ml) sau vin alb (400 ml) ridică concentrațiile plasmatice de etanol, dar nu afectează producția de enzime pancreatice bazale [5]. S-a sugerat că efectul inhibitor direct al etanolului circulant a neutralizat efectul stimulator al componentelor nealcoolice ale berii.

Într-un studiu cu oameni sănătoși, Chari și colab. (1996) au descoperit că soluția izotonică de glucoză (5,76% greutate/volum), precum și soluția de glucoză cu o concentrație găsită în mustul finit (11,5% greutate/volum) au fost puternice eliberatoare de colecistochinină (CCK), dar au stimulat doar secreția pancreatică exocrină moderat în comparație cu berea. Aceste rezultate sugerează că CCK este unul, dar nu exclusiv, mediator al secreției pancreatice indusă de bere. Cu toate acestea, efectele directe ale berii asupra secreției enzimatice nu au fost examinate și nu pot fi neapărat deduse din studiile de perfuzie sau injecție din cauza interacțiunii potențiale cu reflexele enteropancreatice [6], alți hormoni [7-9] sau regulatori [9,10] in vivo.

Prin urmare, studii recente au investigat efectul direct al băuturilor alcoolice, în special al berii, asupra secreției pancreatice a celulelor acinare pancreatice de șobolan proaspăt izolate și a liniei celulare acinare pancreatice de șobolan AR4-2J [11,12]. Linia celulară păstrează multe dintre caracteristicile celulelor acinare pancreatice în starea sa diferențiată și este un model general pentru studierea cuplării stimul-secreție [13]. Stimularea celulelor AR4-2J cu diferite băuturi alcoolice și soluții adecvate de etanol au arătat că creșterea dozei de bere crește eliberarea de amilază, în timp ce etanolul pur, vinul sau băuturile alcoolice produse prin distilare (de exemplu, whisky, tequila) nu au niciun efect (Figura 1).

rolul

Efectul berii (bare albe), etanolului (bare negre), vinului roșu (barei cu pete) și whiskyului (barei în dungi) asupra eliberării amilazei bazale în celulele AR4-2J. Volumele sunt exprimate ca% din soluția testată în tamponul de incubație. Adaptat din [12].

Acest efect a fost reproductibil în celulele acinare pancreatice proaspăt izolate. Măsurarea lactatului dehidrogenază după un tratament pe termen lung (24 ore) a celulelor AR4-2J a indicat faptul că eliberarea amilazei indusă de bere nu se datorează eliberării proteinelor din cauza deteriorării membranei celulare [12]. Pre-tratamentul celulelor AR4-2J cu inhibitori selectivi ai mediatorilor cunoscuți ai cuplării stimul-secreție în celulele acinare pancreatice a arătat că secreția de amilază indusă de bere este mediată prin activarea fosfolipazei C (PLC), legarea IP3 de receptorul său -R ) și eliberarea ulterioară de calciu din depozitele intracelulare. Participarea calciului la eliberarea de amilază indusă de bere a fost confirmată prin tratarea prealabilă a celulelor cu chelatorul de calciu BAPTA/AM și măsurarea fluorescenței după încărcarea celulelor cu indicatorul de calciu Fura-2 AM. Cu toate acestea, alte rezultate indică faptul că căile de semnalizare suplimentare, dar necunoscute, sunt implicate în eliberarea amilazei indusă de bere [11].

În ceea ce privește caracterizarea compușilor care sunt responsabili pentru efectul stimulator al berii in vitro, am arătat că orzul este sursa stimulanților și malțierea, precum și fermentația, au doar un efect marginal asupra acțiunii stimulatoare. În plus, glucoza fermentată și nefermentată în concentrații găsite în mustul finit, precum și stimulenții cunoscuți ai secreției gastrice, acidului maleic și acidului succinic, nu au niciun efect asupra secreției pancreatice a celulelor AR4-2J. Stimularea celulelor cu bere tratată (distilare, liofilizare, dializă și digestie cu protează) a sugerat că compusul/stimulatorii este/sunt substanță/substanțe non-volatile stabile la căldură cu o greutate moleculară mai mare de 15 kDa [11].

2.2. Bere și pancreatită

Alcoolul este factorul etiologic major al pancreatitei acute și cronice (pentru recenzii recente, vezi [14]). Alcoolul este responsabil pentru până la 40% din cazurile de pancreatită acută, iar 60−90% dintre pacienții cu pancreatită cronică au antecedente de consum cronic de alcool [15]. Cu toate acestea, faptul că doar o minoritate de mai puțin de 10% dintre consumatorii de alcool mari dezvoltă pancreatită alcoolică [16] și că etanolul singur nu poate induce inflamația pancreatică în experimentele pe animale [17] a promovat o căutare intensivă a cofactorilor dezvoltării pancreatitei cronice. Acestea includ dieta, fumatul, tipul de băutură alcoolică consumată, tipul de băut, intoleranța la lipide și factorii moșteniți [18,19].

Influența tipului de băutură asupra dezvoltării pancreatitei rămâne controversată (pentru revizuire a se vedea [20]). Wilson și colab. [21] au comparat pacienții cu pancreatită alcoolică cu pacienții cu ciroză alcoolică și au constatat o ușoară tendință de a consuma mai puțină bere și mai mult vin la aceștia din urmă. Nakamura și colab. [22] au constatat că băuturile spirtoase au crescut riscul de pancreatită cronică mai mult decât sake și bere la 111 alcoolici japonezi, fără diferențe semnificative în cantitatea totală de etanol consumată. Un studiu mai recent realizat de aceiași autori a raportat că cantitatea de alcool consumată pe zi a fost mai mare la băutorii de băuturi spirtoase, sugerând că un consum mai mare de alcool poate fi asociat cu un risc mai mare de pancreatită [23]. Ultimul studiu de cohortă bazat pe populație al lui Kristiansen și colab. [24] a analizat un raport de risc de 2,0 pentru dezvoltarea pancreatitei cu consumul a mai mult de 14 pahare de bere/săptămână, în timp ce nu s-a observat nicio asociere pentru vin și băuturi spirtoase. Cu toate acestea, acest studiu a fost limitat datorită doar câtorva participanți cu un consum ridicat (≥14 băuturi/săptămână) atât de vin, cât și de băuturi spirtoase (respectiv opt și opt băuturi/săptămână) față de 49 de băuturi/săptămână pentru bere.

2.3. Constituenții nealcoolici ai berii și pancreatitei

Berea este o băutură extrem de complexă și până acum au fost identificați mii de constituenți. Cu toate acestea, una dintre caracteristicile care diferențiază băuturile alcoolice este compoziția lor polifenolică. În acest context, vinul conține polifenoli mai abundenți decât berea și lichiorurile. În bere, au fost identificați peste 50 de compuși polifenolici [25]. Aproximativ 75-85% din acești polifenoli derivă din malț și 15-25% din hamei. Conținutul de polifenoli al fiecărei beri este în mare parte afectat de tipul și tipul de porumb (orz, grâu), tipul de hamei, precum și de diferitele procese de producere a malțului, mustului și extractului de hamei.

Cel mai bine studiat polifenol este resveratrolul, care este o fitoalexină fenolică prezentă în piei de struguri și vinuri (în special vinurile roșii) și s-a găsit și în bere. Unele studii recente au demonstrat un efect protector al resveratrolului asupra pancreatitei acute induse experimental la modelele animale. Szabolcs și colab. [26] au examinat efectul resveratrolului asupra pancreatitei acute induse de CCK la șobolanii Wistar masculi. Pre-tratament cu 10 mg/kg greutate corporală resveratrol ameliorat modificări ale parametrilor de laborator induse de CCK, cum ar fi amilaza, lipaza, glucoza, calciu, creatinină și aspartat aminotransferază, precum și concentrația serică a trigliceridelor și a azotului ureic. Mai mult, s-a constatat o extindere redusă de edem tisular, vacuolizare acinară și leziuni histologice totale prin investigarea histologică a pancreasului după tratamentul cu resveratrol. Deoarece nu s-a găsit nicio inhibare a activării factorului nuclear (NF) -κB de către resveratrol, s-a ajuns la concluzia că efectele benefice ale resveratrolului par a fi mediate de efectul anti-oxidant al resveratrolului sau de un mecanism antiinflamator independent de NF-κB.

Spre deosebire de aceasta, activarea NF-κB în macrofage este implicată în răspunsul inflamator al șobolanilor cu pancreatită acută severă (SAP) indusă de taurocolat de sodiu. Resveratrolul (10 mg/kg greutate corporală) a scăzut activarea NF-κB, precum și expresia oxidului nitric sintază inductibilă (iNOS) în macrofagele peritoneale [27]. În plus, la șobolanii SAP tratați cu resveratrol, nivelurile serice ale factorului de necroză tumorală (TNF) -α, interleukina (IL) -1 și oxidul azotic au fost, de asemenea, reduse la 3, 6 și 12 ore după inducerea SAP. O atenuare a diferitelor manifestări patologice de către resveratrol în comparație cu grupul SAP netratat a fost, de asemenea, constatată prin examinări histologice ale pancreasului. Aceste rezultate au fost confirmate de studii suplimentare care arată efectul inhibitor al resveratrolului asupra expresiei NF-κB și a nivelurilor de TNF-α și IL-8 în țesuturile pancreatice ale șobolanilor SAP [28], precum și reducerea supraîncărcării intracelulare de calciu, care altfel duce la deteriorarea țesuturilor în acest model [29].

Studiile anterioare au arătat că leziunile pancreatice în pancreatita experimentală pot fi reduse de factorul de creștere a hepatocitelor (HGF). Warzecha și colab. [30] au investigat efectul resveratrolului asupra HGF în pancreatita indusă de ceruleină la șobolanii Wistar. Spre deosebire de studiul lui Meng și colab. [28] tratamentul cu 10 mg/kg resveratrol singur nu a avut niciun efect asupra dezvoltării pancreatitei. Resveratrolul nu a afectat activitatea lipazei, concentrațiile de IL-1ß și IL-10 în plasmă, precum și sinteza ADN-ului pancreatic. În plus, resveratrolul nu a afectat efectul protector al HGF. Deoarece s-a demonstrat că resveratrolul este un inhibitor al activității ciclooxigenazei-1, se poate concluziona că această activitate nu este implicată în efectul protector al HGF în pancreatita acută.

În concluzie, resveratrolul are un efect protector asupra afectării pancreatice prin scăderea radicalilor liberi oxidativi și reducerea infiltrării țesutului de neutrofile. Resveratrolul poate fi considerat un agent pentru reducerea răspunsului inflamator în pancreatita acută.

În schimb, aceiași autori au arătat că GTE nu a suprimat creșterea 8-oxodG (biomarker pentru stres oxidativ și carcinogeneză) indusă de hidroperoxidul lipidic în pancreas, dar a suprimat ușor cantitatea din ficat [36]. Luate împreună, catechinele s-au dovedit a avea un efect protector asupra pancreatitei induse experimental la șobolani.

În pancreatita indusă de ceruleină, proteina de șoc termic 70 (HSP70) previne leziunile celulare induse de secretagog în pancreasul șobolanilor Wistar prin prevenirea activării intracelulare a tripsinogenului [37]. Incubarea fragmentelor de pancreas cultivate cu quercetină 50 μM a blocat complet reglarea crescută a expresiei HSP70 indusă de cultură și a restabilit pierderea activării tripsinogenului în cultură dependentă de pancreatita indusă de ceruleină. Quercetina este un flavonoid natural prezent într-o varietate de plante și în bere și vin și are importante proprietăți antigenerative [38]. Studiind țesuturile non-pancreatice s-a demonstrat că quercetina inhibă sinteza HSP110, HSp90, HSP40 și HSP28, pe lângă HSP70.

2.4. Berea și carcinogeneza

Carcinomul pancreatic, în special carcinomul ductal pancreatic, se caracterizează printr-un comportament extrem de agresiv, cu o supraviețuire globală de cinci ani mai mică de 4% [41]. Deoarece specimenele terapeutice au doar un impact mic asupra supraviețuirii pacientului, studiile epidemiologice și cercetările moleculare se concentrează pe identificarea și reducerea factorilor de risc. Datele epidemiologice sugerează o ușoară, dar nu semnificativă creștere a riscului de carcinom pancreatic la persoanele care consumă 30 sau mai multe grame de alcool pe zi [42]. Cu toate acestea, există o relație indirectă, deoarece etanolul induce dezvoltarea pancreatitei cronice și acest lucru poate duce la carcinom pancreatic [43]. Riscul cumulativ de dezvoltare a carcinomului pancreatic în prezența pancreatitei cronice timp de 10 și 20 de ani este egal cu 1,8% și respectiv 4,0%. Riscul nu este legat de sexul pacienților, de locația geografică sau de etiologia pancreatitei [43]. Prin urmare, pancreatita cronică poate fi considerată o boală precanceroasă.

Flavonolii sunt o clasă de flavonoizi, polifenoli, care sunt omniprezenți în alimentele vegetale și sunt compuși cunoscuți ai berii. Un studiu recent de cohortă a evaluat consumul de alimente al participanților și a calculat aportul celor trei flavonoli: quercetin, kaempferol și myricetin. Aceste rezultate au arătat că aportul de flavonol reduce riscul de a dezvolta cancer pancreatic [44].

În plus, s-a dovedit că diferiți polifenoli (quercetină, acid elagic și resveratrol) au un efect inhibitor asupra creșterii cancerului pancreatic in vivo și in vitro (Tabelul 1). În detaliu, tratamentul cu o doză zilnică de quercetină (1,3 mg ip) într-un model de șoarece nud de cancer pancreatic, precum și incubarea liniilor celulare de carcinom pancreatic (Mia PACA-2 umană, șobolan BSp73AS) cu 100 μM quercetin, au prezentat efecte multiple privind cancerul pancreatic: prevenirea leziunilor metastatice, scăderea creșterii tumorale primare și inducerea apoptozei în celulele tumorale [45].

tabelul 1.

Studii privind efectele constituenților nealcoolici ai berii asupra carcinomului pancreatic.