Ekta Dhamija

1 Departamentul de Radiodiagnostic, All India Institute of Medical Sciences, New Delhi, India

carcinomul

Shashi Bala Paul

1 Departamentul de Radiodiagnostic, All India Institute of Medical Sciences, New Delhi, India

Saurabh Kedia

2 Departamentul de Gastroenterologie, Institutul de Științe Medicale All India, New Delhi, India

Abstract

Introducere

Carcinomul hepatocelular (HCC) este una dintre principalele cauze de decese cauzate de cancer la nivel mondial și reprezintă 70-85% din cancerul hepatic primar 1. HCC se dezvoltă în cea mai mare parte (> 80%) la pacienții cu ciroză subiacentă, frecvent de etiologie virală [hepatita B sau C (VHB/VHC)] cu o incidență anuală de 2-6,6% 2, 3, 4. Aproximativ 10 la sută cazuri de HCC apar în ciroza de origine criptogenă în care etiologia rămâne neclară 5. Prevalența etiologiei criptogene a HCC este în creștere. Acest lucru este atribuit unor factori precum reducerea cazurilor de HCC indusă de hepatită datorită progreselor în opțiunile diagnostice și terapeutice (terapie antivirală) și a prevalenței crescute a bolii hepatice grase nealcoolice (NAFLD), având ca rezultat dezvoltarea HCC 6 .

NAFLD este o formă benignă a bolii în care are loc acumularea de grăsime (steatoză) în> 5% din hepatocite histologic. Incidența la nivel mondial a NAFLD este în intervalul 6-35% 7. NAFLD variază de la steatoza simplă în absența unui aport excesiv de alcool la steatohepatita nealcoolică (NASH) cu sau fără ciroză 8, care este o entitate progresivă care afectează aproximativ 5-7% din populația generală și 30-40% din pacienți cu enzime hepatice crescute 9. Histologic, este asemănător steatohepatitei alcoolice cu caracteristici de necroinflamare, leziuni hepatocelulare, balonare a hepatocitelor, fibroză hepatică, ciroză și HCC 8 .

NAFLD a fost asociat cu factori de risc precum sindromul metabolic (MS), rezistența la insulină (IR), flora intestinală modificată și inflamația persistentă. Aproximativ 3-15% din cazurile de NASH obez progresează către ciroză și aproximativ 4-27% din NASH cu cazuri de ciroză se transformă în HCC 9, 10, 11. Incidența anuală cumulativă a HCC asociată cu NASH este scăzută (2,6%) comparativ cu patru la sută din virusul HCC 11 și este de așteptat ca incidența să crească mult în viitorul apropiat 12. Se știe, de asemenea, că HCC se poate dezvolta de novo la pacienții cu NASH fără prezența cirozei 13. Un sondaj la nivel național din Japonia a raportat incidența NAFLD-HCC ca fiind de 2% și doar aproximativ 68% dintre acești pacienți aveau ciroză subiacentă 14. Aici discutăm pe larg entitatea HCC în NAFLD, cu accent special pe epidemiologie, factori de risc, diagnostic și caracteristici clinice.

Epidemiologia HCC asociată cu NAFLD/NASH

Prevalența NAFLD variază din cauza diferențelor de etnie, stil de viață și criteriile de diagnostic utilizate. Prevalența NAFLD și NASH a fost raportată a fi de 10-24 și respectiv 3-4%, în Occident, în timp ce în India, prevalența NAFLD variază de la 9 la 32% 15. Capătul inferior al spectrului a fost raportat de la o comunitate rurală, în timp ce o prevalență mai mare a fost observată în centrele urbane, destul de similară cu cea observată în Vest 15. Acest lucru poate fi atribuit schimbării stilului de viață și incidenței crescute a SM în populația urbană. Astfel, în prezent, India se confruntă cu o dublă povară a bolii, boli infecțioase pe de o parte și boli netransmisibile pe de altă parte 16. Prevalența diabetului zaharat de tip 2 (T2DM) este de aproximativ 10% în India și are o asociere cu IR 10, 17. Obezitatea este, de asemenea, extinsă în rândul adolescenților indieni și aproximativ 90% dintre obezi au NAFLD. Mai mult, NAFLD/NASH afectează, de asemenea, persoanele ne-obeze, denumite „paradox asiatic” 5, 13. Într-un studiu indian bazat pe populația rurală, opt la sută din populație a fost diagnosticată cu NAFLD și mai mult de 50 la sută avea un indice de masă corporală (IMC) mai mic de 23 kg/m 2, raportul talie-șold inferior și IR 13 .

HCC în NAFLD-NASH cu ciroză

Prevalența reală a NASH-HCC este necunoscută, deoarece patologia de bază a NAFLD/NASH nu este bine definită. Caracteristicile NASH sunt mai frecvent observate la grupul de pacienți cu HCC care sunt clasificați în ciroză criptogenă (CC) 18. Incidența anuală a HCC asociată cu NAFLD este de 2,6 la sută, comparativ cu patru la sută în ciroza asociată hepatitei C. În alte studii, incidența globală raportată a HCC în ciroza NAFLD este de 2,4% la șapte ani și de 12,8% la trei ani 19. Într-o meta-analiză, White et al 20 au arătat că 60% din HCC legat de NASH avea ciroză subiacentă și, de asemenea, a documentat un risc mai scăzut de HCC în NASH comparativ cu cei cu infecție cu VHC. În India, 72% din HCC non-B non-C au demonstrat prezența cirozei subiacente 21. Ciroza oricărei etiologii (hepatită virală, alcool sau SM) este considerată a fi un precursor al HCC 22. Prin urmare, incidența crescândă a diabetului zaharat și a obezității ridică îngrijorarea creșterii cirozei și a HCC legate de NAFLD/NASH în viitorul apropiat 23 .

HCC în NAFLD-NASH fără ciroză

Deși majoritatea studiilor 5, 18, 20 au arătat o asociere semnificativă între NASH-HCC și ciroză, Kawada et al 24 au demonstrat dezvoltarea HCC la 75% (6/8) pacienți cu NASH cu fibroză hepatică ușoară până la moderată, dar fără orice dovadă de ciroză. Într-o analiză patologică a 128 de pacienți efectuată de Paradis și colab. 25, un număr semnificativ de pacienți cu NASH au avut HCC în absența fibrozei comparativ cu HCC care apare din alte cauze ale bolilor hepatice cronice (F0-F2: 65% în NASH versus 26% în grupul CLD, P 25. Datorită multor studii 24, 25 care arată NAFLD/NASH-HCC care apar fără ciroză, transformarea malignă a adenoamelor hepatice în carcinoame a fost ipotezată ca fiind cauza probabilă de bază 26, 27 .

Factorii de risc ai HCC în NAFLD

Factorii de risc ai apariției HCC în NASH pot fi atribuiți excesului de următoarele - greutate excesivă, exces de insulină și exces de încărcătură hepatică de fier, rezultând fibroză avansată și ciroză. În plus, vârsta și sexul sunt, de asemenea, considerați ca factori de risc pentru NASH-HCC 28 .

Ciroza criptogenă (CC)

NASH este cea mai frecventă cauză a CC 29. Poate fi asimptomatic pentru început și progresează treptat către ciroză și HCC. Deoarece grăsimea hepatică scade odată cu fibroza progresivă, diagnosticarea NASH histologic într-o astfel de situație este dificilă. Astfel, astfel de cazuri sunt etichetate ca fiind criptogene 5. Într-un studiu amplu efectuat pe pacienți cu HCC multiple mari (predominant bărbați cu vârsta medie de 66 ± 8 ani și IMC de 29,8 ± 4,2 kg/m 2), s-a constatat că 8,6% au CC subiacente la rezecție. Aproximativ 89% dintre acești pacienți au prezentat steatoză, 50% au fost obezi, 56% au avut T2DM, 28% au avut afecțiuni duble de DM și obezitate și 50% au avut un raport aspartat transaminază (AST)/alanină aminotransferază (ALT) mai mic. decât unul 30. Studiile care compară pacienții cu HCC cu ciroză CC, VHC sau VHB subiacentă au documentat asocierea semnificativă a caracteristicilor SM, cum ar fi obezitatea, diabetul, dislipidemia și IR cu CC 18, 31, 32. Observații similare au fost descrise și în studiile indiene 5, 33 .

Vârstă și sex

Indiferent de etiologie (inclusiv NASH), la bărbații cu vârsta peste 34, 35 de ani se întâlnesc rate mai mari de HCC. În mod similar, diferențele de vârstă și sex sunt observate și în prevalența și severitatea NAFLD. La tineri, NASH se întâlnește mai frecvent la bărbați, în timp ce femeile sunt afectate mai frecvent la vârsta mai mare (> 50 de ani). Se știe că severitatea NASH este mai mare la femeile 34, 36 .

Obezitatea și diabetul

Obezitatea este un factor de risc comun pentru NAFLD, precum și pentru T2DM datorită dezvoltării IR 37. Riscul de a dezvolta DM chiar și la un IMC mai mic este specific asiaticilor, unde persoanele cu greutate normală, cu o prevalență mai mare a obezității centrale (fără obezitate generalizată) au predispoziție crescută la dezvoltarea T2DM 38. Pacienții cu SM prezintă un risc crescut de a dezvolta CHC cu rezultate slabe 39. Se știe că aproximativ 4-27% dintre pacienții cu ciroză NASH progresează la HCC 40. Datele care descriu asocierea obezității cu NAFLD rezultă din studii efectuate pe pacienți supuși unei intervenții chirurgicale de by-pass bariatric sau gastric, unde prevalența NAFLD și NASH variază între 85 și 98% și 24-98%, respectiv 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47. Într-un studiu pe pacienții cu obezitate morbidă din sudul Indiei, NAFLD și NASH au fost diagnosticați la 65,7 și respectiv 33,6 la sută, respectiv 14,1 la sută dintre aceștia aveau fibroză avansată pe histologie 48. Dimpotrivă, la asiaticii non-obezi, cazurile NAFLD au fost mai mici (15-21%) 49 .

Depunerea excesivă a trigliceridelor în ficat interferează cu metabolismul glucozei și acizilor grași, ducând la efecte adverse. O meta-analiză efectuată în Europa, Statele Unite și Asia a descris un risc relativ crescut [RR, 1,07, 95% interval de încredere (CI) 1,01-1,15] de a dezvolta HCC în excesul de greutate și în continuare RR mai mare la obezi (1,85, 95 % CI 1,44-2,37) 50 .

Dacă NAFLD este un factor de risc pentru DM sau o manifestare este discutabil. Există o prevalență ridicată a NAFLD (30-70%) la pacienții cu T2DM și aceștia sunt, de asemenea, mai predispuși la tumori maligne 51. S-a documentat o incidență crescută cu 25% a cancerului cu raport de risc (FC) de 1,27, cu FC chiar mai mare de 2,24 pentru cancerul hepatic, urmată de cancerul de pancreas și rinichi 52, 53. Diabetul și obezitatea au o asociere pozitivă cu riscul de HCC cu raporturi de cote de 4,33 (95% CI 1,89-9,86) și 1,97 (95% CI 1,03-3,79), respectiv 54 .

Supraîncărcare de fier și HCC

Supraîncărcarea cu fier în ficat poate duce la insultă hepatică și a fost identificată ca un factor de risc pentru HCC la hemocromatoza ereditară (HH), boală hepatică alcoolică sau pacienți post-transplant și pacienți cu HCC care se dezvoltă într-un ficat necirotic 9, 10. Ciroza NASH cu HCC are, de asemenea, o supraîncărcare de fier 55. S-a considerat că mutația genetică sau stresul oxidativ care provoacă necro-inflamații și hepatocarcinogeneză sunt mecanismul de bază și acești pacienți au un risc crescut de 200 de ori mai mare de dezvoltare a HCC decât pacienții care nu sunt HH 56, 57. Într-o analiză retrospectivă, David și colab 21 au arătat că 85% dintre pacienții cu HCC non-B non-C au avut cel puțin un factor de risc pentru NAFLD.

Fiziopatologia NAFLD/NASH-HCC

Stresul oxidativ și speciile reactive de oxigen (ROS) pot induce mutații genetice predispozante la cancer la ficat. Acești radicali de oxigen induc carcinogeneza prin cuplarea cu baze ADN care provoacă mutații 64. Trans-4-hidroxi-2-nonenal (4-HNE), un mutagen, este considerat un important agent etiologic pentru cancerele umane, în special HCC, care au o mutație la codonul 249 al genei p53 65, 66. Factorul respirator nuclear-1 (Nrf-1) are un efect protector împotriva stresului oxidativ prin diferite căi moleculare. În modelul animal, ficatul șoarecilor inactivi ai genei Nrf1 au prezentat steatoză, apoptoză, necroză, inflamație și fibroză înainte de a dezvolta cancer la ficat 67 .

Chiar dacă mai multe cauze și căi au fost documentate ca fiind implicate în procesul de hepatocarcinogeneză în NAFLD cu ciroză, mecanismul exact al HCC care se dezvoltă în ficatul necirotic nu trebuie încă dezvăluit 68 .

Diagnosticul NAFLD/NASH și HCC

Asociația europeană sau americană pentru studiul ficatului (EASL/AASLD) a stabilit criteriile neinvazive pentru diagnosticarea HCC 69. Aceasta constă fie din citologie de aspirație cu ac fin (FNAC), fie din oricare dintre următoarele două criterii: alfa-fetoproteină crescută (AFP) mai mare de 350 ng/ml sau arterializarea masei hepatice observată la tomografie computerizată multifazică (CT) sau rezonanță magnetică imagistică (RMN). În absența AFP crescută, îmbunătățirea arterială pe două modalități imagistice ar putea satisface și diagnosticul.

Pentru diferențierea dintre NAFLD și NASH, biopsia hepatică este tehnica standard de aur. Cu toate acestea, este de natură invazivă, are variabilitate în eșantion și nu este fezabilă la fiecare pacient cu SM. Printre investigațiile neinvazive se utilizează imagistica cu ultrasunete și RMN și testele de laborator. Ultrasonografia (USG) este o modalitate ușor disponibilă, dar nu poate detecta fibroza 70. Tehnici de elastografie bazate pe USG, cum ar fi elastografia tranzitorie, impulsul forței radiației acustice și elastografia cu undă de forfecare au fost utilizate pentru estimarea grăsimii și fibrozei cu rezultate promițătoare, dar necesită validări suplimentare 71, 72, 73. Spectroscopia MR și elastografia MR au o precizie diagnostică ridicată în evaluarea steatozei și fibrozei, dar au limitări în utilizarea largă 74 .

Caracteristici clinice și managementul HCC în NAFLD

Sunt disponibile mai multe serii de cazuri și rapoarte care descriu manifestările clinice ale HCC în NASH. Într-o serie de 94 de pacienți cu NASH-HCC 58, au fost predominant bărbați (64%) cu vârsta medie de 66 de ani. Obezitatea, DM și dislipidemia au fost prezente în 68, 66 și, respectiv, 24%, iar o proporție mare a tumorilor (69%) au fost multinodulare cu o dimensiune medie a tumorii de 3,5 cm. Aproximativ 26 la sută din tumori au fost observate la ficatul necirotic 84, 85, 86. Acest lucru se poate întâmpla deoarece, NASH fiind un diagnostic histologic, apare o reducere marcată a conținutului de grăsime hepatică în fibroza avansată (boală hepatică în stadiu final), numită „NASH ars”, ceea ce face dificilă diagnosticarea NASH histologic 87 .

Nu există recomandări specifice exclusiv pentru NASH-HCC. Stadializarea și alocarea tratamentului NASH-HCC se bazează pe stadializarea cancerului hepatic din Barcelona Clinic (BCLC), care este similară cu cea utilizată pentru HCC din alte etiologii 88. Conform acestui sistem de stadializare, HCC este etapizat foarte devreme (BCLC-0), timpuriu (BCLC-A), intermediar (BCLC-B), avansat (BCLC-C) și stadiu final (BCLC-D). Alocarea tratamentului este, de asemenea, recomandată de aceeași clasificare care rămâne chirurgie/transplant, terapie ablativă, terapii intra-arteriale și inhibitori multikinazei orali pentru BCLC-0 până la BCLC-C respectiv și terapie de susținere pentru pacienții cu stadiu BCLC-D 88 .

Weinmann și colab. 89 au descris caracteristicile clinice și rezultatul a 1119 pacienți cu HCC (toate etiologii, inclusiv NASH) tratați pe o perioadă de 11 ani și au comparat rezultatele NASH-HCC cu alții. Pacienții cu NASH-HCC (n = 45) au fost mai în vârstă (67,6 vs. 65 de ani) și au avut o frecvență crescută a SM. Funcția hepatică a fost păstrată într-o măsură mai mare, iar modelul scorurilor pentru boala hepatică în stadiul final (MELD) a fost semnificativ mai mic în NASH-HCC. În ciuda unei funcții hepatice mai bune, rata generală de supraviețuire a fost mai mică la pacienții cu NASH-HCC. Independent de etiologie, IMC a arătat o corelație pozitivă cu supraviețuirea globală.

Pacienții cu NASH-HCC diferă de pacienții cu VHC-HCC în anumite aspecte 90. Destul de așteptat, se observă o prevalență mai mare a obezității, DM și dislipidemiei, nivelurile de GGTP sunt ridicate, iar nivelurile de AFP sunt crescute la puțin mai mult de o treime din pacienții cu NASH-HCC. Dimpotrivă, transaminaze mai ridicate și AFP crescută au fost observate la 69,6% dintre pacienții din grupul 63 VHC-HCC. Rata de supraviețuire pe cinci ani în NASH-HCC a fost de 55,2%, în timp ce a fost de 50,6% în VHC-HCC. Rata de recurență de cinci ani după terapia curativă în NASH-HCC a fost mai mică decât HCV-HCC (69,8 vs. 83,1%, respectiv) 63. Wakai și colab. 91 au descris o supraviețuire mai bună fără boală, dar o morbiditate postoperatorie mai mare și o mortalitate de 30 de zile a NASH-HCC comparativ cu pacienții cu HCC viral. Cu toate acestea, este nevoie de eforturi suplimentare în acest sens.

La studierea diferențelor dintre pacienții cu NAFLD/NASH cu sau fără ciroză, nu s-a arătat nicio diferență semnificativă la pacienții cu NAFLD/NASH cu sau fără ciroză referitoare la IMC, vârstă, numărul tumorii și diferențierea, factorii de risc sau gradul NAFLD după criteriile Brunt 92 .

Prevenirea NASH-HCC

Prevenirea sedentarismului este obligatorie pentru prevenirea progresiei NAFLD către NASH și ulterior către HCC. Efortul de a reduce greutatea se dovedește util. O pierdere în greutate de 3-7 la sută a arătat reducerea steatozei dovedită de histologie și imagistică 93. Prevenirea obezității, IR și diabet este vitală pentru reducerea riscului de HCC, iar beneficiile exercițiului fizic prin arderea grăsimilor suplimentare sunt bine cunoscute 94. Utilizarea medicamentelor antidiabetice, cum ar fi metformina pentru controlul DM, previne, de asemenea, dezvoltarea și progresia HCC 95, 96 .

Supravegherea în NASH

Toți pacienții cu factori de risc pentru dezvoltarea CHC au nevoie de supraveghere; cu toate acestea, nu există protocoale de supraveghere stabilite pentru pacienții cu NAFLD/NASH. USG este cea mai ușor accesibilă modalitate de screening pentru aceste persoane, dar are sensibilitate și specificitate limitate. Pe de altă parte, RMN-ul nu este disponibil și este scump. Deoarece există o prevalență alarmantă a bolilor legate de stilul de viață, cum ar fi obezitatea sau diabetul, ar fi de dorit o abordare rentabilă. Nu s-au propus linii directoare clare și s-au recomandat studii mari multicentrice pentru a ajunge la un consens 97, 98, 99 .

Perspective de viitor

Înțelegerea aprofundată a căilor complicate implicate în HCC asociate cu NAFLD/NASH necesită atenție, iar cercetările viitoare trebuie să se concentreze pe prevenirea sau progresia NAFLD către NASH, ciroză și HCC. În prezent, nici o terapie medicală nu este aprobată de Food and Drug Administration (FDA) pentru NASH. Țintirea farmacoterapeutică este, de asemenea, examinată pentru a preveni fibroza hepatică. Se explorează utilizarea medicamentelor pentru dislipidemie, IR, stres oxidativ, citokine pro-inflamatorii, cale de apoptoză și angiotensină și altele 100. În plus, HCC în NASH neciroză este o enigmă care trebuie dezlegată.

Concluzie

HCC asociat NAFLD/NASH este o problemă uriașă în era actuală și are o asociere puternică cu SM. Concentrarea pe modificările stilului de viață este obligatorie pentru prevenire. Prezentarea clinică, diagnosticul și stadializarea NAFLD/NASH HCC sunt similare cu HCC din alte etiologii. Cursul natural al NAFLD progresează de la steatoză, steatohepatită, fibroză, ciroză și HCC. Astfel, pacienții cu NAFLD/NASH ar trebui considerați „cu risc” populație și supuși screeningului și supravegherii. Apariția HCC în NASH neciroză justifică cercetări suplimentare.

Note de subsol

Sprijin financiar și sponsorizare: Nici unul.

Conflicte de interes: Nici unul.