Lauryn Currens, MD

Un băiat diagnosticat cu encefalopatie glicină în perioada nou-născut a fost inițiat în dieta ketogenică la vârsta de 11 ani pentru tratamentul epilepsiei refractare la medicamente.

pentru

Un băiat diagnosticat cu encefalopatie cu glicină în perioada nou-născut a fost inițiat în dieta ketogenică la vârsta de 11 ani pentru tratamentul epilepsiei refractare la medicamente.

Introducere

Encefalopatia cu glicină, denumită anterior hiperglicemie non-ketotică, este o eroare autosomală recesivă înnăscută a metabolismului care implică sistemul de scindare a glicinei. Are o incidență de 1: 60.000. Ca urmare a acestui defect, glicina se acumulează în mai multe țesuturi ale corpului, inclusiv în creier. 1-4 Vârsta debutului variază de la perioada neonatală până la copilărie și severitatea clinică variază de la o formă atenuată la severă. Cei cu forma severă suferă de letargie, comă, convulsii, apnee și moarte timpurie. 1.3 Cu toate acestea, aproximativ 15% dintre pacienții cu debut neonatal și 50% dintre pacienții cu debut în timpul copilăriei au o formă atenuată. Cei cu forma atenuată se confruntă cu dizabilități intelectuale, convulsii, hiperactivitate, coree, letargie și ataxie. 3

Mecanismul de scindare a glicinei este compus din 4 proteine, P-, T-, H- și L-. S-a stabilit că

80% dintre pacienții cu defect de glicină au eroarea în proteina P, 1,4

Encefalopatia cu glicină poate fi diagnosticată și prin analize biochimice și moleculare. Poate fi diagnosticat cu un nivel ridicat de glicină în lichidul coloanei vertebrale cerebrale comparativ cu plasma, precum și prin testarea mutațiilor genelor GLDC, AMT și GCSH. 2

Scopul tratamentului este reducerea concentrației plasmatice de glicină și blocarea receptorilor glicinergici. Opțiunile de tratament includ: benzoați de sodiu și antagoniști ai situsului receptorului NMDA, cum ar fi dextrometorfan, ketamină și felbamat. În afară de terapia medicală, dietele cu conținut scăzut de proteine ​​pot ajuta la scăderea glicinei plasmatice. 1,4 S-a raportat că dieta ketogenică reduce frecvența convulsiilor și scade nivelurile de glicină la 4 pacienți anteriori. 8

Prezentăm dieta ketogenică ca o terapie pentru tratarea convulsiilor intratabile și scăderea nivelului de glicină plasmatică la un pacient cu encefalopatie glicină și revizuim literatura actuală cu privire la acest tratament.

Raport de caz

Un băiat de 11 ani a fost transferat la instituția noastră pentru evaluarea și gestionarea encefalopatiei cu glicină. Pacientul s-a născut pe termen lung în Puerto Rico din părinți non-consanguini cu o greutate la naștere de 3,9 kg. Familia a raportat că a fost externat din spital în ziua a 3-a de viață și a fost readmis în aceeași zi într-o stare comată. Pacientul a rămas în spital timp de 40 de zile și, în această perioadă, a fost diagnosticat cu encefalopatie glicină pe baza raportului glicină/glicină serică a lichidului cefalorahidian crescut (> 0,08). Cu toate acestea, concentrația sa specifică de glicină plasmatică și raportul LCR la glicină plasmatică nu ne-au fost puse la dispoziție. Prin urmare, s-a făcut o testare genetică pentru a confirma diagnosticul și a indicat faptul că pacientul are o variantă patogenă homozigotă c.499G> T identificată în gena GLDC.

Prima criză raportată a pacientului a fost în ziua a 3-a de viață. Convulsiile sunt raportate ca rigiditate a picioarelor și brațelor, ochii deviați spre dreapta și vocalizare. În decurs de 2 luni, pacientul a dezvoltat alte semiologii convulsive, inclusiv convulsii hemiclonice pe partea dreaptă. Cu șase luni înainte de transfer, părinții pacientului l-au dus la secția de urgență, deoarece au văzut mișcări sacadate ale brațului și piciorului drept. Neurologul său și-a titrat fenobarbitalul la 1 mg/kg/zi și levetiracetam la 60 mg/kg/zi, ceea ce, potrivit părinților, a făcut pacientul mai letargic fără o îmbunătățire semnificativă a frecvenței convulsiilor.

Când pacientul avea 11 ani, neurologul său a sugerat dieta ketogenică datorită scăderii capacității de reacție și hrănirii slabe datorită letargiei observate după titrarea medicației. Nu a fost clar dacă răspunsul scăzut a fost un efect secundar al schimbării sale recente în medicația antiepileptică, agravarea encefalopatiei din starea sa metabolică de bază sau convulsii frecvente (mai mult de 20 pe zi). A fost admis în instituția noastră pentru a iniția dieta ketogenică.

La internare, examenul său neurologic a fost semnificativ pentru hipotonie axială și apendiculară la toate membrele. Era nonverbal și nu era interactiv, dar își urmărea mama și tatăl cu ochii. Medicamentele sale includeau dextrometorfan, lamotrigină, clobazam, levetiracetam și fenobarbital.

Pacientul a fost inițiat pe dieta ketogenă ca internat în Unitatea de monitorizare a epilepsiei pediatrice (UEM) pe un raport 2: 1 și titrat cu 0,5 zilnic până la un obiectiv de 3: 1.

Pacientul a fost conectat pentru monitorizarea electroencefalografiei video (VEEG) pe durata internării în spital pentru a-și caracteriza fondul electrografic. EEG a demonstrat complexe de vârf și de undă multifocale și bifrontale, epoci frecvente de atenuare generalizată, trăsături rudimentare ale somnului, fără un ritm dominant posterior bine susținut și încetinire difuză. Crizele tonice generalizate electroclinice au fost observate până în a doua zi după inițierea dietei, care este și momentul în care analiza urinei pacientului a început să demonstreze corpuri cetonice.

Pacientul a fost externat acasă după o spitalizare de 5 zile pe o dietă ketogenică 3: 1 administrată prin sonda nazogastrică. Nivelurile de glicină plasmatică au scăzut după inițierea dietei și s-au documentat o îmbunătățire atât a profilului de aminoacizi, cât și a frecvenței convulsiilor (figura 1 și tabelul 1, respectiv). La externare, pacientul a prezentat o creștere dramatică a vigilenței și a stării de veghe comparativ cu ziua internării. Nu s-au observat crize după prima zi cu cetone măsurabile și în primele 5 luni de dietoterapie. De atunci, pacientul a avut o reducere a convulsiilor mai mare de 50%. Înregistrările vEEG atât inițierea pre-cât și post-dietă au fost neschimbate.

Discuţie

Dieta ketogenică a fost terapia de elecție pentru anumite afecțiuni epilepsice pediatrice care nu răspund la tratamentul farmacologic singur, în special cele secundare bolilor metabolice. 7 Această dietă a fost propusă abia recent ca opțiune de tratament pentru convulsiile la pacienții cu encefalopatie cu glicină din cauza ineficienței antiepileptice în monoterapie. În toate cele 4 cazuri raportate anterior, s-a observat o reducere a convulsiilor și o scădere a nivelurilor plasmatice de glicină atunci când dieta ketogenică a fost utilizată împreună cu tratamentele convenționale pentru encefalopatia glicină (masa 2). 8

În timp ce dieta ketogenică sa dovedit a reduce activitatea convulsivă, mecanismul de acțiune rămâne încă necunoscut. Unele ipoteze includ:

  • Corpurile cetonice pot inhiba direct încărcarea veziculară cu glutamat prin inhibarea VGLUT2. 9 .

  • Corpurile cetonice beta-hidroxibutirat, acetoacetat și acetonă pot avea proprietăți anticonvulsivante. 13

  • Dieta ketogenică crește nivelul GABA în LCR, rezultând un efect inhibitor general. 12, 13

  • Dieta ketogenică scade glicina, ceea ce poate duce la o mai mică activare a receptorilor NMDA (în special în cortexul creierului).

Cele 4 cazuri raportate în care dieta ketogenică a fost utilizată pentru tratamentul encefalopatiei cu glicină au apărut la o femeie de 4 luni, doi bărbați de 3 luni și un bărbat de 6 luni. În aceste cazuri, dieta ketogenică împreună cu terapia standard au arătat o scădere dramatică a frecvenței și severității convulsiilor, o îmbunătățire a vigilenței și o scădere a nivelurilor de glicină în plasmă și LCR. Toate cele 3 din Cusmai și colab. pacienții au avut o reducere a crizelor> 50% la urmărirea lor de 9 luni. Spre deosebire de pacientul nostru care inițial a început cu un raport de dietă 2: 1 și a fost titrat la un raport de 3: 1, acești pacienți au fost inițiați și ținute pe o dietă ketogenică 4: 1. Dieta pacientului nostru nu a depășit niciodată 3: 1 din cauza necesităților sale reduse de energie și a nevoii de a-și menține raportul de calorii și proteine ​​la nivelul adecvat.

O altă diferență între cazurile anterioare și acest caz a fost momentul relativ târziu al inițierii dietei după diagnostic. În cazurile raportate anterior, pacienții au început dieta ketogenică la doar câteva luni după diagnosticul inițial. Cu toate acestea, pacientul nostru a fost început la aproape 11 ani de la diagnosticul său inițial. Acest caz sugerează că debutul tardiv al inițierii dietei poate fi încă eficient în reducerea convulsiilor, în ciuda sarcinii grele a convulsiilor care au avut loc până acum.

În timp ce toți cei 5 pacienți au prezentat un nivel crescut de vigilență după inițierea dietei, aceștia au prezentat o continuare a întârzierii psihomotorii severe chiar și după îmbunătățirea frecvenței convulsiilor. Acest lucru sugerează că dieta ketogenică nu le-a modificat encefalopatia statică.

În toate cazurile, a fost raportată o reducere dramatică a frecvenței convulsiilor la doar câteva zile după inițierea dietei. La pacientul nostru, o scădere a activității convulsive corelată cu o scădere a glicinei și o creștere a cetonelor. A existat o scădere a frecvenței convulsiilor cu 100% până la 5 luni de la începerea dietei ketogene până când pacientul și-a rupt femurul. O rată de reducere a convulsiilor de 100% nu a fost atinsă în niciunul dintre celelalte cazuri. Dintre toți pacienții, nu au fost raportate efecte adverse semnificative ale dietei.

Scăderea frecvenței convulsiilor, creșterea stării de veghe și vigilență și siguranța relativă a acestui tratament observat în acest caz subliniază faptul că o dietă ketogenică împreună cu tratamentele standard pentru encefalopatia glicină ar trebui luată în considerare pentru a trata epilepsia intratabilă. Sunt necesare studii mai mari pentru a evalua efectul dietei asupra nivelului de glicină plasmatică.

Autorii raportului de caz includ Currens L, Samuels A, Pedro H, Valdez-Gonzalez K, Segal E.

Referințe:

1. Van Hove J., Coughlin C. II, Scharer G. Encefalopatie glicină. 2002. Actualizat la 11 iulie 2013. În: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH și colab. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): Universitatea din Washington, Seattle; 1993-2016.

2. Swanson ME, Coughlin CR Jr, Scharer GH și colab. Predictori biochimici și moleculari pentru prognosticul hiperglicemiei necetotice. Ann Neurol. 2015; 78: 606-618.

3. Hennermann JB, Berger JM, Grieben U și colab. Predicția rezultatului pe termen lung al encefalopatiei cu glicină: o intervenție chirurgicală clinică. J Moșteniți Metab Dis. 2011; 35 (2): 253-261.

4. Verissimo C, Garcia P, Simoes M, și colab. Hiperglicinemia nonketotică: o cauză a encefalopatiei la copii. J din Child Neurol. 2012; 28 (2): 251-254.

5. Kossoff EH, Habbout R. Utilizarea terapiei dietetice pentru status epilepticus. J din Child Neurol. 2013; 28 (8): 1049-1051.

6. Freeman JM, Kossoff EH, Hartman AL. Dieta ketogenică: un deceniu mai târziu. Pediatrie. 2007; 119 (3): 535-543.

7. Scholl-Bürgi S, Höller A, Pichler K și colab. Dietele ketogenice la pacienții cu tulburări metabolice moștenite. J Moșteniți Metab Dis. 2015; 38 (4): 765-773.

8. Cusmai R, Martinelli D, Dionisi Vici C, și colab. Dieta ketogenică în encefalopatia mioclonică timpurie din cauza hiperglicinemiei necetotice. Eur J Paediatr Neurol. 2012; 16 (5): 509-513.

9. Juge N, Gray JA, Omote H și colab. Controlul metabolic al transportului și eliberării glutamatului vezicular. Neuron. 2010; 68 (1): 99-112.

10. Tanner GR, Lutas A, Martinez-François JR, Yellen G. Deschidere unică a canalului KATP ca răspuns la declanșarea potențialului de acțiune în neuronii granulelor dentate de șoarece. J Neurosci. 2011; 31 (23): 8689-8696.

11. Ma W, Berg J, Yellen G. Metaboliții dietetici cetogeni reduc focul în neuronii centrali prin deschiderea canalelor KATP. J Neurosci. 2007; 27 (14): 3618-3625.

12. Dahlin M, Elfving A, Ungerstedt U, Amark P. Dieta ketogenică influențează nivelurile de excitator și inhibitor de aminoacizi în LCR la copiii cu epilepsie refractară. Epilepsie Res. 2005; 64 (3): 115-125.

13. Bough KJ, Rho JM. Mecanismul anticonvulsivant al dietei ketogenice. Epilepsie. 2007; 48 (1): 43-58.