Abstract

Introducere

Cancerul colorectal este unul dintre cele mai frecvente și fatale tipuri de cancer din lume. S-a observat în mod constant că medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv AINS cu aspirină și nonaspirină, protejează împotriva cancerului colorectal (1, 2). S-a constatat că utilizarea pe termen lung a aspirinei reduce semnificativ incidența cancerului colorectal cu 24%, iar beneficiul a crescut odată cu durata mai lungă a tratamentului pe baza urmăririi pe 20 de ani a cinci studii clinice randomizate (1). O asociere similară a fost, de asemenea, raportată într-o meta-analiză a studiilor observaționale (2). În ciuda efectelor sale chemopreventive promițătoare, aspirina este recomandată numai pentru prevenirea bolilor cardiovasculare și a cancerului colorectal la cei care prezintă un risc crescut de boli cardiovasculare; nu există nicio recomandare largă din partea organizației naționale din cauza preocupărilor cu privire la sângerările gastro-intestinale (3).

indicele

Principalul mecanism chemopreventiv al AINS este inhibarea activității ciclooxigenazei-2 (COX-2) și formarea ulterioară a prostaglandinei E2 (PGE2; ref. 4). Aspirina inhibă, de asemenea, calea oncogenă Wnt/β-catenină (5, 6) și calea de semnalizare ERK (7). În plus, AINS pot funcționa parțial prin calea de semnalizare NFκB (8) și calea de semnalizare PI3K (9) în carcinogeneza colorectală. Au fost sugerate și alte căi legate de factorii de transcripție, proliferarea celulară și apoptoza (10).

Din câte știm, nu au fost identificate în mod consecvent niciun subgrup al populației stratificat în funcție de stilul de viață sau de factorii de risc alimentari care să aibă un beneficiu clar mai mare din utilizarea AINS pentru aspirină sau nonaspirină. Majoritatea studiilor anterioare nu au avut suficientă putere pentru a detecta diferențe semnificative statistic între subgrupuri de populație. Astfel, ne-am propus să evaluăm modificarea efectului potențial al altor factori de risc de cancer colorectal asupra asociațiilor de utilizare regulată a oricărui AINS, aspirină și AINS nonaspirină cu risc de cancer colorectal folosind studii de la un consorțiu internațional mare.

Materiale și metode

Participanții la studiu

Participanții la studiu au fost de la genetica și epidemiologia consorțiului pentru cancerul colorectal (GECCO) și Registrul familiei cancerului de colon (CCFR), o colaborare internațională care implică 12 studii de caz și control de cohortă din America de Nord și Europa (25). Studiile incluse sunt enumerate în Tabelul 1, iar detaliile au fost descrise anterior (9). Pe scurt, am folosit date din 7 studii de caz imbricate - control în cohorte prospective [Health Professionals Follow-up Study (HPFS); Studiu de cohortă multietnică (MEC); Nurses ’Health Study (NHS); Studiul de sănătate al medicului (PHS); Proces de screening al cancerului de prostată, plămân, colorectal și ovarian (PLCO); Studiul VITamine și stil de viață (VITAL); Inițiativa pentru sănătatea femeilor (WHI)] și 5 studii de caz-control [Evaluarea riscului pentru tumorile colorectale în Canada (ARCTIC); Studiile 2 și 3 asupra cancerului colorectal din Hawaii (Colo2 și 3); Gratuit: șansa de închiriere prin screening (DACHS); Sondaj privind dieta, activitatea și stilul de viață (DALS); și Studiul hormonal postmenopauzal (PMH)]. Consimțământul informat scris a fost dat de toți participanții, iar studiile au fost aprobate de către comitetele lor de revizuire instituționale respective. Studiile au fost efectuate în conformitate cu Declarația de la Helsinki.

Definiția utilizării regulate a AINS printre studiile participante

Fiecare studiu a identificat cazuri incidente, de cancer colorectal invaziv (Clasificarea internațională a bolilor pentru codul oncologic 18.0–18.9, 19.9 și 20.9), confirmate prin fișa medicală, raportul de patologie sau certificatul de deces. Vârsta la diagnostic, subsiturile cancerului și etapele au fost obținute din dosarele și registrele medicale. Controalele erau indivizi fără antecedente de cancer colorectal la momentul selecției și au fost selectați pe baza criteriilor de eligibilitate specifice studiului și a criteriilor de potrivire (în principal sex și vârstă; precum și starea de fumat pentru PHS).

Participanții raportați ca membri ai altor grupuri etnice/rasiale decât White au fost excluși, iar strămoșii europeni au fost confirmați folosind analiza componentelor principale (26). Au fost excluși participanții cu informații lipsă atât asupra utilizării AINS, cât și a celor cu nonaspirină. Un total de 11.894 cazuri colorectale și 15.999 controale au fost incluse în analiză.

Evaluarea utilizării AINS și a covariabilelor

Demografia și expunerile la mediu au fost auto-raportate fie la interviu în persoană, fie prin chestionare structurate autoadministrate, pe baza fiecărui studiu participant. S-a aplicat o procedură iterativă de armonizare a datelor cu mai multe etape, care conciliază protocoalele unice ale fiecărui studiu și instrumentele de colectare a datelor (27). Au fost efectuate numeroase verificări de control al calității, iar valorile periferice ale variabilelor au fost trunchiate la valoarea minimă sau maximă a unui interval stabilit pentru fiecare variabilă. Variabilele au fost combinate într-un singur set de date cu definiție comună, codificare standardizată și valori admisibile standardizate.

Pentru principalele variabile de expunere (utilizarea regulată a oricăror AINS, aspirină și AINS nonaspirinice), încercăm să surprindem atât frecvența, cât și durata utilizării în definirea utilizării regulate. Au fost utilizate definiții specifice studiului privind utilizarea regulată a AINS cu aspirină și/sau nonaspirină în locul unei definiții identice datorită variabilității întrebărilor între studii (Tabelul 1). Utilizarea aspirinei a inclus atât aspirină cu doze mici (81 mg), cât și aspirină obișnuită sau extra-rezistentă (≥325 mg). Utilizarea AINS nonaspirinice a inclus ibuprofen, naproxen sau alte analgezice, pe baza fiecărui studiu. Utilizarea regulată a oricărui AINS a fost definită ca utilizarea regulată fie a AINS aspirinei, fie a nonaspirinei.

De asemenea, a fost stabilită și armonizată o listă a priori a potențialilor factori de confuzie, inclusiv studiu, vârstă, sex, educație, IMC, fumat, activitate fizică, antecedente familiale de gradul I de cancer colorectal, antecedente de endoscopie, diabet și utilizarea PMH la femei. Vârsta a fost definită ca vârsta la diagnostic pentru cazuri și vârsta la selecția pentru controale. S-au constatat covariate dietetice folosind chestionare de frecvență a alimentelor, inclusiv aporturi de alcool (nedrinker, 1-28 g/zi și> 28 g/zi), fructe, legume, fibre dietetice, carne roșie, carne procesată și energie totală și total plus suplimentar ) aporturi de calciu și folat. S-au creat quartile specifice sexului și studiului pentru fumat, activitate fizică și toate variabilele dietetice, cu excepția alcoolului. Pentru studii cu informații dietetice în categorii care nu permiteau conversia în quartile, au fost utilizate variabile binare definite prin studiul de sex - mediane specifice. Variabila binară a fost codificată ca quartile 2 și 3 pentru aceste studii.

Analize statistice

Analizele statistice au fost efectuate folosind date la nivel individual. Pentru fiecare studiu, regresia logistică a fost utilizată pentru a estima raporturile de probabilitate (OR) și intervalele de încredere (CI) corespunzătoare de 95% pentru fiecare variabilă AINS (orice utilizare a AINS, utilizarea aspirinei și utilizarea AINS nonaspirină) prin compararea utilizatorilor obișnuiți și a utilizatorilor neregulați după ajustare pentru covariabile (așa cum se specifică în notele de subsol ale tabelelor). Indicatorii au fost folosiți pentru lipsa covariabilelor. Utilizarea regulată a AINS nonaspirinei a fost, de asemenea, ajustată pentru analizele pentru aspirină și invers. Estimările specifice studiului au fost combinate, folosind un model cu efecte fixe, în OR rezumative și 95% IC corespunzătoare. Eterogenitatea între studii a fost evaluată utilizând procentul de varianță (I 2) și testată folosind testul Cochran Q (28).

Au fost efectuate, de asemenea, analize stratificate prin subsite de cancer (colon proximal, colon distal și rectal) și stadii (locale, regionale și îndepărtate) pentru asocierea între utilizarea regulată a AINS și riscul de cancer colorectal. Cazurile specifice site-ului sau specifice etapelor au fost comparate cu același grup de control în analize stratificate; regresia logistică limitată la cazuri a fost utilizată pentru a testa heterogenitatea. Valoarea AP de 2), activitate moderată/viguroasă (ore/săptămână), fumat (nefumători și quartile de ani-pachet), consum de alcool (nici unul, 1-28 g/zi,> 28 g/zi), aporturi alimentare (quartile )) din fructe, legume, carne roșie, carne procesată și fibre, aport total de energie (quartile), aporturi totale (dietetice și suplimentare) de calciu și folat (quartile). Covariatele în quartile sunt ajustate ca variabile liniare de grup în model. Doar pentru utilizarea AINS cu aspirină sau nonaspirină, celălalt tip a fost, de asemenea, ajustat. Subtotalul și OR total și 95% CI sunt estimate utilizând metanaliza cu efect fix. Estimările care utilizează efect aleatoriu sunt orice utilizare a aspirinei sau a AINS (A): SAU = 0,75 (0,67-0,85); consumul de aspirină (B): SAU = 0,79 (0,70-0,89); utilizarea nonaspirinei AINS (C): SAU = 0,74 (0,64-0,86).

Interacțiuni între utilizarea regulată a AINS și factorii demografici și de stil de viață în raport cu riscul de cancer colorectal

Interacțiuni între utilizarea regulată a AINS și factorii dietetici în raport cu riscul de cancer colorectal

Interacțiunea dintre utilizarea regulată a AINS și IMC/fumatul în raport cu cancerul colorectal după sex

Deoarece au existat diferențe semnificative în principalele asociații de AINS utilizate pentru riscul de cancer colorectal între caz-control și studii de cohortă (Fig. 1), am evaluat dacă efectul modificării fumatului și a IMC diferă în funcție de tipul de studiu. Termenii de interacțiune pentru fumat și aspirină au fost aproape identici pentru caz-control (interacțiune OR, 1,08; 95% CI, 0,97-1,21) și studii de cohortă (interacțiune OR, 1,07; 95% CI, 0,98-1,18; între grupul P heterogenitate = 0,95). În mod similar, termenii de interacțiune pentru IMC și orice AINS au fost similari pentru caz-control (interacțiune OR, 1,12; 95% CI, 0,94-1,34) și studii de cohortă (interacțiune OR, 1,09; 95% CI, 0,95-1,26; între studii P eterogenitate = 0,82). Cu toate acestea, termenii de interacțiune pentru utilizarea IMC și a aspirinei par să difere între caz-control (interacțiune OR, 1,17; 95% CI, 1,03-1,33) și studii de cohortă (interacțiune OR, 1,02; 95% CI, 0,92-1,12; între- grupul P heterogenitate = 0,085). Nu s-au observat diferențe semnificative statistic în asocierile dintre utilizarea regulată a AINS și riscul de cancer colorectal între subsite sau stadii de cancer (tabelul suplimentar S2).

Discuţie

În concordanță cu dovezile din studiile clinice randomizate și studiile observaționale, utilizarea regulată a AINS cu aspirină și/sau nonaspirină a fost asociată semnificativ statistic cu un risc mai scăzut de cancer colorectal în acest studiu de mare consorțiu. Asocierea a rămas semnificativă statistic printre aproape toate subgrupurile de populație stratificate în funcție de alți factori de risc de cancer colorectal.

Mecanismele prin care fumatul modifică efectul preventiv al AINS asupra riscului de cancer colorectal rămân neclare. S-a constatat că fumatul țigării este mai puternic asociat cu tumorile colorectale care apar din căi neconvenționale, cum ar fi calea polipului zimțat (30, 31). S-a constatat că starea de fumat este semnificativ asociată cu riscul de polipi zimțiți avansați la o populație de screening (32). Fumatul este, de asemenea, asociat cu cancerul colorectal, care este mai probabil să fie pozitiv la instabilitatea microsateliților (MSI) (19), un semn distinctiv al căii polipului zimțat (33). Analiza combinată a trei studii randomizate pentru a preveni polipii zimțate a constatat că utilizarea aspirinei a fost asociată semnificativ doar cu un risc mai mic de polipi în colonul drept, în timp ce fumatul a fost asociat cu un risc crescut de polipi în colonul stâng (34), sugerând că aspirina iar fumatul poate fi asociat cu diferite subsite tumorale. În plus, s-a raportat anterior că fumatul a fost puternic asociat cu un risc crescut de rezistență la aspirină (35), probabil din cauza hiperreactivității plachetare indusă de fumat (36). Este probabil ca efectul aspirinei să fie dependent de diferite căi de carcinogeneză ale tumorilor colorectale la fumători și nefumători.

Deși asociația AINS - cancer colorectal a fost similară la bărbați și femei, am constatat că interacțiunea dintre aspirină și starea de fumat a fost semnificativă statistic numai la bărbați. Niciun studiu anterior nu a raportat această diferență de sex. Bărbații au avut niveluri cumulative mai mari de fumat decât femeile (înseamnă, 29,7 ani-pachet la bărbați; 24,1 ani-pachet la femei), ceea ce a permis o fereastră mai mare pentru interacțiunile dintre aspirină și fumat. În plus, au existat aproximativ 20% dintre femeile care au fost consumatoare de PMH în studiul nostru, iar AINS s-au dovedit anterior a fi asociate cu un risc mai scăzut de cancer de colon în rândul neutilizatorilor de PMH, dar nu și în rândul utilizatorilor de PMH (23), ceea ce a fost sugerat și în studiul nostru (Tabelul 2). Astfel, diferența de sex a interacțiunii dintre aspirină și fumat poate fi, de asemenea, parțial datorată utilizării PMH în rândul femeilor.

Studiul nostru a sugerat că numai aspirina, mai degrabă decât AINS nonaspirinice, au interacționat cu IMC sau fumatul în ceea ce privește riscul de cancer colorectal, care poate fi parțial explicat prin mecanisme unice de acțiune a aspirinei care nu sunt împărtășite de alte AINS. S-a demonstrat că aspirina cu doze mici este asociată cu un risc mai mic de cancer colorectal în studiile randomizate, sugerând că efectul antiplachetar al aspirinei poate juca, de asemenea, un rol în inhibarea celulelor tumorale colorectale (1). În plus, aspirina poate acetila COX-2 pentru a sintetiza „lipoxina declanșată de aspirină” (ATL) antitumorigenică, care este antiinflamatoare și inhibă proliferarea celulelor carcinomului (44). Generarea de ATL de către aspirină a fost, de asemenea, observată la doze mici, antiagregante de aspirină, într-un studiu de intervenție mic la oameni sănătoși (45).

Studiul nostru are mai multe puncte forte. În primul rând, am avut o dimensiune a eșantionului mai mare și, prin urmare, o putere statistică mai mare pentru analizele de interacțiune decât studiile anterioare. În al doilea rând, am avut o evaluare detaliată pentru majoritatea factorilor de risc de cancer colorectal din toate studiile participante, o caracteristică nevăzută în meta-analize anterioare, care ne-a permis efectuarea analizelor sistematice asupra modificării potențiale a efectului. În plus, am reușit să ne adaptăm pentru potențialii factori de confuzie în toate analizele, în timp ce meta-analizele care utilizează date publicate au avut un control limitat pentru confuzie. Mai mult, am folosit un proces de armonizare iterativ pentru toate variabilele de mediu din toate studiile participante pentru a reduce nivelul de eterogenitate și impactul valorilor aberante.

Din câte știm, acesta este cel mai mare studiu care analizează sistematic interacțiunile dintre utilizarea AINS și alți factori de risc în raport cu riscul de cancer colorectal. Utilizarea regulată a AINS, inclusiv AINS cu aspirină și nonaspirină, a fost statistic semnificativ de protecție împotriva riscului de cancer colorectal în aproape toate subgrupurile. Am observat asocieri mai puternice între aspirină și riscul de cancer colorectal la nefumători decât la fumători. De asemenea, am găsit o interacțiune sugestivă între orice utilizare a AINS și IMC asupra riscului de cancer colorectal, determinat în principal de aspirină. Rezultatele noastre au sugerat că aspirina poate avea efecte diferite asupra prevenirii cancerului colorectal în populația generală, în funcție de alți factori de risc ai cancerului colorectal. Efectele benefice ale utilizării aspirinei asupra riscului de cancer colorectal par a fi atenuate, mai degrabă decât îmbunătățite, în rândul celor cu un risc mai mare de cancer colorectal datorită obezității și fumatului intens, ceea ce face puțin probabil ca aceste grupuri să beneficieze de utilizarea aspirinei pentru prevenirea cancerului colorectal. . Rezultatele noastre justifică o evaluare ulterioară atât a validării interacțiunilor observate, cât și a evaluării risc-beneficiu a utilizării aspirinei în prevenirea cancerului colorectal.

Dezvăluirea potențialelor conflicte de interese

Nu au fost dezvăluite potențiale conflicte de interese.

Contribuțiile autorilor

Concepție și proiectare: X. Wang, H. Brenner, U. Peters, E. White

Dezvoltarea metodologiei: U. Peters

Achiziționarea de date (animale furnizate, pacienți dobândiți și gestionați, facilități furnizate etc.): LA. Chan, M.L. Slattery, J. Chang-Claude, J.D. Potter, S. Gallinger, B. Caan, P.A. Newcomb, R.E. Schoen, M. Hoffmeister, H. Brenner, L. Le Marchand, U. Peters, E. White

Analiza și interpretarea datelor (de exemplu, analiză statistică, biostatistică, analiză de calcul): X. Wang, A.T. Chan, L. Hsu, H. Brenner, U. Peters, E. White

Scrierea, revizuirea și/sau revizuirea manuscrisului: X. Wang, A.T. Chan, M.L. Slattery, J. Chang-Claude, J.D. Potter, J.W. Lampe, P.A. Newcomb, N. Zubair, L. Hsu, R.E. Schoen, M. Hoffmeister, H. Brenner, L. Le Marchand, U. Peters, E. White

Suport administrativ, tehnic sau material (adică raportarea sau organizarea datelor, construirea bazelor de date): S. Gallinger, P.A. Newcomb, M. Hoffmeister

Supravegherea studiului: M. Hoffmeister, H. Brenner, U. Peters, E. White

Altele (finanțare dobândită pentru date): B. Caan

Mulțumiri

Autorii ar dori, de asemenea, să mulțumească tuturor celor de la Centrul de coordonare GECCO pentru că au ajutat la adunarea datelor și a persoanelor care au făcut posibil acest proiect. Autorii recunosc, de asemenea, Deanna Stelling, Mark Thornquist, Greg Warnick, Carolyn Hutter și membrii echipei de la Centrul cuprinzător pentru avansarea strategiilor științifice (COMPASS) de la Centrul de cercetare a cancerului Fred Hutchinson pentru munca lor de armonizare a setului de date epidemiologice GECCO.