• Găsiți acest autor pe Google Scholar
  • Găsiți acest autor pe PubMed
  • Căutați acest autor pe acest site
  • Pentru corespondență: cravatt @ scripps.edugillum @ sund.ku.dk

Contribuit de Benjamin F. Cravatt, 17 octombrie 2019 (trimis spre examinare 19 septembrie 2019; revizuit de George Kunos și Richard Lehner)

lipidelor

Semnificaţie

Ștergerea amidei hidrolazei acizilor grași (FAAH) la șoareci duce la creșterea concomitentă a 2 tipuri majore de amide ale acizilor grași, N-aciletanolaminele (NAE) și N-acil taurinele (NAT), precum și obezitatea, hiperfagia și rezistența la insulină. . Cu toate acestea, contribuția respectivă a fiecărei clase de amidă a acizilor grași la aceste fenotipuri este nerezolvată. Aici folosim o variantă de inginerie a FAAH pentru a ridica în mod specific NAT-urile in vivo și a administra speciile predominante de NAT umane circulante la șoareci, demonstrând că NAT îmbunătățește sensibilitatea la insulină și mărește secreția hormonului antidiabetic GLP-1. Aceste descoperiri expun un rol divergent pentru substraturile FAAH în reglarea homeostaziei glucozei, informând eforturile viitoare de a viza amida acidului gras care semnalizează tratamentul bolilor metabolice.

Abstract

Amida hidrolaza acizilor grași (FAAH) degradează 2 clase majore de metaboliți ai lipidelor, N-aciletanolaminele (NAE) și N-acil taurinele (NAT), care acționează ca molecule de semnalizare în sistemul nervos central și în țesuturile periferice (1, 2). Polimorfismele mono-nucleotidice (SNP) legate de expresia redusă a FAAH sunt asociate cu obezitatea umană, sugerând că o acumulare a substraturilor sale lipidice poate avea un impact asupra echilibrului energetic (3, 4). Un substrat relevant și bine studiat este endocannabinoidul N-arahidoniletanolamină (AEA; anandamidă) (5), care suprimă durerea și anxietatea în timp ce crește pofta de mâncare și afectează toleranța la glucoză prin intermediul receptorului canabinoid 1 (CB1) (6, 7). Alte NAE catabolizate cu FAAH, cum ar fi N-oleoiletanolamina (OEA), în schimb, au efecte metabolice benefice, reducând aportul de alimente (8, 9) și crescând secreția de peptidă de tip glucagon 1 (GLP-1) prin GPR119, un receptor abundent în populațiile de celule endocrine pancreatice și intestinale (10, 11).

Șoarecii FAAH knockout (FAAH-KO) și inhibitorii selectivi ai FAAH au fost folosiți pentru a studia funcția acestei enzime și a substraturilor sale lipidice endogene (12) și, în cazurile în care fenotipurile organismului pot fi blocate de antagoniștii CB1 și/sau CB2 (13 ⇓ ⇓ ⇓ –17), atribuirea AEA ca lipidă contributivă poate fi făcută cu încredere. Cu toate acestea, creșterea concomitentă a NAE și NAT la animalele inactivate cu FAAH complică interpretarea mecanicistă a fenotipurilor independente de CB1/2 (1). Metabolic, acești șoareci sunt sensibili la obezitate, ficat gras și rezistență la insulină - fenotipuri care au fost atribuite unei acumulări de NAE care includ, dar se pot extinde dincolo de AEA endocannabinoidă (7, 18, 19). Accentul pus pe NAE datorită implicării lor în sistemul endocannabinoid ar putea, până în prezent, să fi umbrit studiul NAT-urilor, ale căror funcții fiziologice rămân slab înțelese în ciuda bioactivității și neregulării lor în stările de boală (20 ⇓ –22).

NAT-urile au fost identificate prin cromatografie lichidă-spectrometrie de masă tandem (LC-MS/MS) atât în ​​țesutul rozător (1), cât și în cel uman (21) și au fost descriși mediatori putativi ai sintezei NAT. Acil-CoA peroxizomal hepatic: aminoacid N-aciltransferaza 1 și acid biliar-CoA: aminoacid N-aciltransferază poate sintetiza NATs in vitro (23, 24). NAT-urile suferă o rotație ridicată în țesuturile care reglează metabolismul sistemic, anumite specii de acil crescând de peste 100 de ori în ficat în urma inhibiției acute a FAAH farmacologic (2). Recent, metabolomica MALDI-MS nedestinată a arătat că nivelurile NAT sunt crescute în insulele pancreatice de la oameni și șoareci diabetici și stimulează secreția de insulină în insulele murine izolate și în liniile celulare (21, 25). Cu toate acestea, dacă NAT reglează homeostazia metabolică nu a fost evaluat in vivo.

Aici am emis ipoteza că NAT-urile contribuie la fenotipul rezistent la insulină găsit la șoarecii perturbați cu FAAH. Am testat această ipoteză dezvoltând un model inovator de șoarece genetic care exprimă o variantă FAAH cu NAT afectată, dar nu cu activitate hidrolitică NAE. Acest model animal prezintă creșteri selective ale NAT-urilor, menținând în același timp un conținut normal de NAE, un profil metabolic până acum ne studiat, pe care îl găsim surprinzător de corelat cu sensibilitatea la insulină îmbunătățită și secreția GLP-1, contrastând astfel cu fenotipul rezistent la insulină observat la șoarecii convenționali FAAH-KO care au creșteri atât în ​​NAT cât și în NAE. Identificăm în continuare N-oleoil taurina (C18: 1 NAT) ca fiind cea mai abundentă NAT din plasma umană și arătăm că această lipidă acționează ca un agonist pentru GPR119, ducând la o creștere a GLP-1 în circulație și la o toleranță îmbunătățită la glucoză după administrarea acută la șoareci. . Această lucrare descrie un model animal pentru studierea funcțiilor specifice ale NAT-urilor in vivo și arată un rol benefic pentru acești transmițător de lipide, distinct de cel al NAE, în reglarea metabolismului glucozei.

Rezultate

O mutație cu un singur punct în FAAH inhibă metabolizarea hidrolitică a NAT, dar nu și NAE in vivo.