Anunțul că Akira Endo a câștigat Premiul Lasker-DeBakey pentru cercetare medicală din 2008 este un omagiu potrivit omului care a descoperit prima statină. Capacitatea remarcabilă a acestor compuși de a reduce colesterolul a revoluționat practica medicală, a stimulat profiturile industriei farmaceutice și a îmbunătățit sănătatea a milioane de oameni. Povestea acestei descoperiri ilustrează modul în care urmărirea ideologică a lui Endo a schimbat cursul istoriei, o realizare care a fost recunoscută acum de colegii săi din comunitatea științifică.

premiul

Numai pentru profesioniștii din domeniul sănătății din Marea Britanie

Colesterolul și bolile cardiovasculare

Colesterolul are caracteristicile Jekyll și Hyde de a fi ambele esențiale pentru viață ca element constitutiv al celulelor corpului și de a fi inițiatorul principal al aterosclerozei, proces caracterizat prin formarea plăcilor bogate în colesterol în artere. Această tulburare este principala cauză a bolilor cardiovasculare, în principal a bolilor coronariene și a accidentului vascular cerebral, din care mor anual 11 milioane de oameni în lume. Cea mai frecventă cauză unică de deces în Marea Britanie, eradicarea acesteia are o mare prioritate de către guvern.

Numeroase studii au identificat colesterolul, în special colesterolul cu lipoproteine ​​cu densitate scăzută (LDL), ca factor de risc pentru bolile cardiovasculare - cu cât nivelul plasmatic este mai mare, cu atât este mai mare riscul. Scăderea colesterolului plasmatic prin mijloace alimentare în anii 1950 a dat rezultate dezamăgitoare, care au dus la dezvoltarea unor medicamente precum clofibratul și colestiramina care au redus colesterolul mai eficient decât dieta, dar au avut efecte secundare. Premisa conform căreia scăderea colesterolului ar reduce bolile cardiovasculare a fost testată în mai multe studii din anii 1960 și 1970, dar rezultatele au fost neconcludente și au generat scepticism în rândul cardiologilor.

Descoperirea primei statine

În 1971, Akira Endo, un microbiolog japonez care lucrează pentru compania farmaceutică Sankyo, a început să caute metaboliți microbieni care să inhibe hidroximetilglutaril co-enzima A (HMG-CoA) reductază, enzima cheie a sintezei colesterolului. Credința sa că acest lucru ar oferi un mijloc nou de scădere a colesterolului plasmatic a fost justificată atunci când, după doi ani de testare a peste 6.000 de tulpini microbiene, el și colegii săi au izolat un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei din Penicillium citrinum. 1 Cunoscut sub numele de compactină, acest compus a devenit primul inhibitor al HMG-CoA reductazei sau statine care a fost utilizat la om.

Premisa lui Endo că inhibarea HMG-CoA reductazei ar scădea colesterolul plasmatic s-a bazat pe descoperirea câștigată de Goldstein și Brown a Premiului Nobel că tulburarea moștenită a hipercolesterolemiei familiale (FH) a fost caracterizată prin reglarea defectuoasă a HMG-CoA reductazei din cauza unei deficiențe a receptorilor LDL. . Endo și au arătat că compactina a fost un inhibitor puternic al sintezei colesterolului în celulele cultivate atât de la subiecți normali, cât și pacienți cu FH. 2 Studiile la șobolani au fost negativ dezamăgitoare3, dar compactina a scăzut nivelul colesterolului seric la câinii 4 și maimuțe. Primele studii clinice cu medicamentul au fost efectuate în 1980 și au arătat reduceri impresionante ale colesterolului LDL la pacienții cu FH. Cu toate acestea, Sankyo și-a suspendat brusc programul de studii clinice în această etapă din motive nedivulgate și nu a fost niciodată autorizat.

Rolul lui Merck

Endo colaborase cu compania americană de medicamente Merck cu câțiva ani în urmă, oferindu-le probe de compactină. În 1980, cercetătorii de la Merck au izolat un al doilea inhibitor de HMG-CoA reductază, de la Aspergillus terreus, care a fost numit inițial mevinolin 6, dar a devenit cunoscut sub numele de lovastatină. În același timp, Endo, după ce a părăsit Sankyo, a izolat același compus dintr-o formă diferită, numindu-l monocolină K. 7 Merck a continuat cu dezvoltarea clinică a lovastatinei și în 1987 a devenit primul inhibitor al HMG-CoA reductazei care a fost autorizat în SUA., deși constrângerile privind brevetele au împiedicat comercializarea acestuia în Marea Britanie. Au urmat în curând alte statine, inclusiv pravastatina, care a fost derivată din compactină, simvastatina, care a fost derivată din lovastatină, fluvastatină, primul inhibitor sintetic al HMG-CoA reductazei, atorvastatina, în prezent cel mai bine vândut medicament din lume și rosuvastatina, cel mai recent și cel mai puternic dintre acești compuși să fie autorizați.

Studiile cu statine

În anii 1990, statinele au fost testate într-o serie de studii clinice care au stabilit fără echivoc că scăderea colesterolului LDL a dus la scăderi semnificative ale mortalității cardiovasculare și totale, cu efecte secundare remarcabil de puține. Ca urmare, aceste medicamente sunt acum utilizate în mod obișnuit pentru a trata și preveni bolile cardiovasculare în întreaga lume. Ei au revoluționat practica cardiologiei și s-a estimat că o treime din adulții din SUA și Marea Britanie ar beneficia de luarea lor. Alte progrese în terapie fac dificilă cuantificarea măsurii precise a contribuției lor la recenta scădere a bolilor cardiovasculare, dar capacitatea compușilor mai noi de a reduce colesterolul LDL cu 50-60% ar putea reduce la jumătate riscul de atacuri de cord și accidente vasculare cerebrale viitoare.

O primă în prevenirea bolilor cardiovasculare

Acum aproape un secol și jumătate, Mark Twain a rezumat esența cercetării prin aceste cuvinte: „Descoperire! Să știi că umbli pe unde nu au umblat nimeni; că priviți ceea ce ochiul uman nu a văzut până acum ... pentru a descoperi un gând minunat, o pepită intelectuală, chiar sub praful unui câmp pe care mulți creier-plug l-au trecut înainte ... Să fiu primul - aceasta este ideea. ” Descoperirea de către Akira Endo a proprietăților care scad colesterolul compactinei în urmă cu 30 de ani a fost, fără îndoială, prima în tratamentul bolilor cardiovasculare aterosclerotice, așa cum a fost descoperirea lui Alexander Fleming cu jumătate de secol mai devreme a proprietăților antibiotice ale penicilinei. Fleming, Florey și Chain au primit Premiul Nobel pentru această descoperire în 1945, care a fost coincidența anului în care au fost inaugurate premiile Lasker. De atunci, aproape jumătate dintre câștigătorii Premiului Nobel pentru medicină sau fiziologie au primit anterior un premiu Lasker, care ilustrează semnificația acestuia din urmă atât ca o realizare în sine, cât și ca un indicator pentru a fi apreciat în continuare.

Conflict de interese

Gilbert R Thompson Profesor emerit de lipidologie clinică