Abstract

Evaluarea modelului homeostatic (HOMA) este o metodă de evaluare a funcției celulelor β și a rezistenței la insulină (IR) din concentrațiile bazale (de post) de glucoză și insulină sau de peptide C. A fost raportat în> 500 de publicații, de 20 de ori mai frecvent pentru estimarea IR decât funcția celulei β.

abuzul

Acest articol rezumă baza fiziologică a HOMA, un model structural al insulinei la starea de echilibru și a domeniilor de glucoză, construit din răspunsurile la doze fiziologice ale absorbției de glucoză și producției de insulină. Efluxul și absorbția de glucoză hepatică și periferică au fost modelate pentru a fi dependente de concentrațiile plasmatice de glucoză și insulină. Scăderile funcției celulei β au fost modelate prin schimbarea răspunsului celulei β la concentrațiile plasmatice de glucoză. Modelul original HOMA a fost descris în 1985 cu o formulă de estimare aproximativă. Modelul computerului este disponibil, dar nu a fost utilizat la fel de larg ca formulele de aproximare. HOMA a fost validat împotriva unei varietăți de metode fiziologice.

Revizuim utilizarea și raportarea HOMA în literatura de specialitate și oferim îndrumări cu privire la utilizarea adecvată a acesteia (de exemplu, studii de cohortă și epidemiologice) și utilizarea inadecvată (de exemplu, măsurarea funcției celulelor β în mod izolat). Modelul HOMA se compară favorabil cu alte modele și are avantajul că necesită doar o singură probă de plasmă testată pentru insulină și glucoză.

În concluzie, modelul HOMA a devenit un instrument clinic și epidemiologic utilizat pe scară largă și, atunci când este utilizat în mod adecvat, poate furniza date valoroase. Cu toate acestea, la fel ca toate modelele, datele primare de intrare trebuie să fie robuste, iar datele trebuie interpretate cu atenție.

  • CIGMA, evaluare continuă a modelului de glucoză în perfuzie
  • FPG, glucoză plasmatică în post
  • FPI, insulină plasmatică de post
  • HOMA, evaluarea modelului homeostatic
  • IGT, toleranță la glucoză afectată
  • IR, rezistență la insulină
  • IRAS, Studiu de Ateoscleroză cu Rezistență la Insulină
  • IVGTT, test de toleranță intravenoasă la glucoză
  • NGT, toleranță normală la glucoză
  • OGTT, test oral de toleranță la glucoză
  • QUICKI, indicele de verificare a sensibilității la insulină cantitativ
  • RIA, radioimunotest
  • UKPDS, Marea Britanie Studiu prospectiv asupra diabetului

Evaluarea modelului homeostatic (HOMA) a funcției celulelor β și a rezistenței la insulină (IR) a fost descrisă pentru prima dată în 1985 (1). Tehnica este o metodă pentru evaluarea funcției celulelor β și IR din concentrațiile bazale de glucoză și insulină sau peptide C. Modelul a fost utilizat pe scară largă de când a fost publicat pentru prima dată și vă prezentăm aici o prezentare generală a modelului și a utilizării și limitărilor sale adecvate în știința clinică.

Tipuri de model

Spre deosebire de ajustarea curbei sau „modelele minime”, precum cea descrisă de Bergman și Cobelli (2), HOMA face parte dintr-o familie de „modele de paradigmă”. Cele două tipuri de modele sunt construite pe o bază diferită, iar utilizarea lor necesită eșantionare semnificativ diferită. Modelele minime iau date dinamice individuale și folosesc ecuații de potrivire a curbelor pentru a determina o soluție matematică optimă (deși nu întotdeauna unică) pentru a descrie datele (adică, calculul este necesar pentru fiecare set de date). Modelele de paradigmă sunt modele structurale bazate pe fiziologie cu soluții teoretice ajustate la normele populației; astfel, datele de la indivizi pot fi utilizate pentru a obține estimări ale funcției celulelor β și ale sensibilității la insulină din soluție fără alte calcule.

Modelul minim al lui Bergman și Cobelli, care folosește ecuații de potrivire a curbelor limitate la un număr mic de variabile, necesită o serie de timp semnificativă de date dintr-un test de toleranță la glucoză plus un stimulent suplimentar de la tolbutamidă sau insulină pentru a produce o soluție unică. Prin contrast, modelul HOMA este derivat dintr-o evaluare matematică a interacțiunii dintre funcția celulei β și IR într-un model idealizat care este apoi utilizat pentru a calcula concentrațiile de insulină și glucoză la starea de echilibru. Producția modelului este calibrată pentru a da funcția normală a celulei β de 100% și IR normală de 1. Odată calculată această relație, se poate estima funcția celulei β și IR pentru orice pereche de concentrații plasmatice de glucoză și insulină fără a fi nevoie să refaceți modelul.

Baza fiziologică pentru modelul HOMA

Modelul HOMA este utilizat pentru a obține o estimare a sensibilității la insulină și a funcției celulelor β din concentrațiile plasmatice de insulină și glucoză în repaus alimentar (1). Relația dintre glucoză și insulină în starea bazală reflectă echilibrul dintre producția hepatică de glucoză și secreția de insulină, care este menținută de o buclă de feedback între ficat și celulele β (3). Predicțiile utilizate în model provin din date experimentale la oameni și animale. Curba de răspuns a celulelor β (Fig. 1A) a fost inițial construită pe baza unei rate de producție bazală de 10 mU/min (74 pmol/min) (4) la un nivel plasmatic de glucoză de 4 mmol/l, într-o insulină. spațiu de 13 l cu un timp de înjumătățire plasmatică cu insulină de 4 minute (5). Efluxul și absorbția de glucoză hepatică sunt modelate pentru a depinde de concentrațiile plasmatice de glucoză și insulină (Fig. 1B) (6). Insulina este modelată pentru a se descompune cu un timp de înjumătățire de 3,8 minute cu o componentă suplimentară mai lentă (5.7); concentrația de insulină controlează absorbția glucozei în grăsimi și mușchi (Fig. 1C și D). Se presupune că efluxul bazic de glucoză de 0,8 mmol/min (8,9) intră într-un spațiu de 17 l (9,10). La omul normal, 50% din cifra de afaceri bazată pe glucoză este pentru sistemul nervos, iar acesta este un proces dependent de glucoză (Fig. 1E) (11). Restul absorbției de glucoză de către mușchi (12-14) și grăsimi este atât dependent de glucoză, cât și de insulină (Fig. 1C și D) (15).

Scăderile funcției celulei β au fost modelate prin schimbarea răspunsului celulei β la concentrațiile plasmatice de glucoză. Sensibilitatea la insulină a fost modelată prin scăderea proporțională a efectului concentrațiilor plasmatice de insulină atât la nivelul ficatului, cât și la periferie (3). În ambele situații, rotația glucozei în model rămâne constantă. Nu se face distincție între sensibilitatea la insulină hepatică și sensibilitatea la insulină periferică.

HOMA1: modelul original HOMA

HOMA1, modelul original de la Matthews și colab. (1) (Fig. 2A), conținea o aproximare matematică simplă a soluției neliniare originale la ecuațiile iterative (aceasta este explicația pentru funcțiile exponențiale, care sunt anulate, în acel articol). Ecuațiile sunt utilizate pe scară largă și se simplifică la: HOMA1-IR = (FPI × FPG) /22,5 HOMA1-% B = (20 × FPI)/(FPG - 3.5) pentru funcția IR și, respectiv, a celulelor β, unde FPI este în post concentrația plasmatică de insulină (mU/l) și FPG glucoza plasmatică în jeun (mmol/l).

HOMA2: modelul HOMA actualizat (adică modelul computerului)

HOMA2, modelul computerului corect rezolvat (16), are soluții neliniare (Fig. 2B), iar acestea ar trebui utilizate atunci când HOMA este comparat cu alte modele (de exemplu, modelul minim). În plus, versiunea actualizată (1996) a modelului HOMA ia în considerare variațiile rezistenței la glucoză hepatică și periferică (adică, reducerea suprimării producției de glucoză hepatică [prin hiperglicemie] și reducerea absorbției periferice de glucoză stimulată de glucoză) . 1B) (17). Curba secreției de insulină a fost modificată pentru a permite creșterea secreției de insulină ca răspuns la o concentrație plasmatică de glucoză> 10 mmol/l (Fig. 1A). Această versiune încorporează o estimare a secreției de proinsulină în model și permite astfel utilizarea testelor de insulină totale (radioimunoanaliză [RIA]) sau specifice. Pierderile de glucoză renală au fost, de asemenea, incluse în model, permițând astfel utilizarea acestuia la subiecții hiperglicemici (Fig. 1F). (Modelul HOMA2 este disponibil de pe www.OCDEM.ox.ac.uk sau de la J.C.L. sau D.R.M.)

Modelul computerului poate fi utilizat pentru a determina sensibilitatea la insulină (% S) și funcția celulelor β (% B) din concentrațiile de glucoză plasmatică de post și insulină RIA, insulină specifică sau concentrații de peptide C într-un interval de 1-2200 pmol/l pentru insulină și 1-25 mmol/l pentru glucoză. Judecata clinică este necesară la introducerea datelor: de exemplu, o glucoză plasmatică de 50% din rapoarte, modelul este utilizat la populațiile nediabetice. Exemple de utilizare a HOMA sunt prezentate în Tabelul 2.

UTILIZARE GENERALĂ A MODELULUI HOMA

Alegerea metodei utilizate pentru evaluarea funcției IR și a celulelor β depinde de mărimea și tipul de studiu care trebuie întreprins. Deși clemele sunt tehnici utile pentru studii fiziologice intensive pe un număr relativ mic de subiecți, un instrument mai simplu, cum ar fi HOMA, poate fi mai potrivit pentru utilizare în studii epidemiologice mari.

Schimbări de cohortă în funcția celulei β și IR

HOMA poate fi utilizat pentru a evalua modificările longitudinale ale funcției celulelor β și IR la pacienții cu diabet, pentru a examina istoricul natural al diabetului și pentru a evalua efectele tratamentului. De exemplu, modelul a fost utilizat în Marea Britanie. Studiul prospectiv al diabetului (UKPDS) pentru a demonstra efectele sulfonilureelor ​​și metforminei asupra funcției IR și a celulelor β, comparativ cu dieta, pe o perioadă de 6 ani (26). Studiul a arătat o creștere inițială a funcției celulelor β (de la 46 la 78%) la 1 an la subiecții tratați cu sulfoniluree, urmată de o scădere constantă a funcției la 52% la 6 ani. Numai subiecții la dietă (n = 486) au prezentat o scădere treptată a funcției celulelor β de -4% pe an. Sensibilitatea la insulină s-a modificat doar la subiecții tratați cu metformină (n = 159), crescând de la 51 la 62% la 1 an și rămânând la 62% la 6 ani.

Epidemiologie: studii transversale

HOMA a fost utilizat pentru a evalua funcția IR și a celulelor β ca măsură unică în> 150 de studii epidemiologice care examinează subiecți de diferite origini etnice cu grade diferite de toleranță la glucoză. De exemplu, în studiul Mexico City, funcția celulelor β și IR au fost evaluate transversal folosind HOMA la 1.449 mexicani cu toleranță normală sau afectată la glucoză (IGT) (27). Subiecții au fost urmăriți timp de 3,5 ani pentru a stabili incidența diabetului și pentru a examina orice posibilă relație cu funcția de bază a celulelor β și IR. Până la 3,5 ani, 4,4% dintre subiecții cu toleranță normală la glucoză (NGT) și 23,4% cu IGT au evoluat la diabet. Dezvoltarea diabetului a fost asociată cu HOMA-IR mai mare la momentul inițial. Acest studiu a folosit ecuațiile HOMA1 și perechi unice de glucoză/insulină, mai degrabă decât media a trei probe la intervale de 5 min.

Utilizarea HOMA la populația normală

Deși s-a argumentat că HOMA nu este mai bun decât concentrațiile de insulină în repaus alimentar pentru estimarea sensibilității la insulină la indivizii normali, există mai multe motive pentru care utilizarea HOMA la subiecții normali merită. Utilizarea HOMA pentru a cuantifica sensibilitatea la insulină și funcția celulelor β poate fi utilă în populațiile normale, deoarece permite 1) compararea funcției celulei β și a sensibilității la insulină cu subiecți cu toleranță anormală la glucoză și 2) colectarea datelor longitudinale la subiecții care continuă să dezvolte o toleranță anormală la glucoză.

Studii fiziologice

HOMA poate fi, de asemenea, utilizat în studii fiziologice pentru a măsura sensibilitatea la insulină și funcția celulelor β, în plus față de estimările stimulate derivate din teste mai complexe, cum ar fi cleme și IVGTT (18). Combinarea datelor din aceste teste oferă informații despre sensibilitatea la insulină sau funcția celulelor β de-a lungul curbei doză-răspuns. HOMA și clemele produc măsuri la starea de echilibru a secreției de insulină și a sensibilității la insulină în stările bazale și, respectiv, stimulate maxim. HOMA măsoară funcția bazală la nivelul inferior al curbei doză-răspuns, în timp ce clemele sunt o evaluare a stimulului extrem (adică Vmax). Testul IVGTT și testul oral de toleranță la glucoză (OGTT) dau măsuri ale secreției dinamice (non-stabile) a insulinei și a sensibilității la insulină în mijlocul intervalului fiziologic.

HOMA-% S la indivizi

HOMA poate fi utilizat pentru a urmări modificările sensibilității la insulină și a funcției celulelor β longitudinal la indivizi. Modelul poate fi, de asemenea, utilizat la indivizi pentru a indica dacă predomină sensibilitatea redusă la insulină sau insuficiența celulelor β. Atunci când sunt utilizate la indivizi, trebuie utilizate probe de insulină triplicate pentru a îmbunătăți CV-ul.

PESTERE

Comparații interculturale

Rapoartele interculturale care utilizează HOMA sunt adecvate, dar nu ar trebui să concluzionăm neapărat că orice populație are un defect comparativ cu alta pur și simplu pe baza găsirii unui HOMA-% S mai mic. Ar trebui să se stabilească HOMA-% S normal predominant dintr-o populație normoglicemică din fiecare grup comparativ. De exemplu, subiecții cu IGT din Studiul Diabetului din Mexico City (n = 260) (27) au sensibilitate redusă la insulină (medie geometrică 45,1% -S, SEM 43,3-47,0%) comparativ cu 352 subiecți din Studiul de ateroscleroză pentru rezistența la insulină (IRAS) ) (28) (56,7% -S, 54,8-58,6%) (publicațiile ANOVA P 500, a devenit unul dintre instrumentele standard din armamentariul fiziologului clinic.

Analiza HOMA permite evaluarea funcției inerente a celulelor β și a sensibilității la insulină și poate caracteriza fiziopatologia la cei cu toleranță anormală la glucoză. Datele longitudinale la subiecții normali care continuă să dezvolte toleranță anormală la glucoză sunt deosebit de informative. Utilizarea HOMA pentru a face comparații între grupuri etnice este valabilă, dar valoarea inițială HOMA-% S dintr-o populație normoglicemică din fiecare grup comparativ ar trebui stabilită mai întâi pentru a determina dacă o diferență de sensibilitate la insulină între grupuri reflectă pur și simplu o linie de bază diferită.

Deși modificările longitudinale ale HOMA-% B la subiecții pe secretagogi de insulină pot fi utile în determinarea funcției celulelor β în timp, trebuie amintit că orice creștere inițială a HOMA-% B după inițierea tratamentului reflectă pur și simplu mecanismul de acțiune al medicament. Funcția celulei β nu poate fi interpretată în absența unei măsuri a sensibilității la insulină și, prin urmare, HOMA-% S trebuie raportat întotdeauna alături de HOMA-% B. Utilizarea HOMA pentru a evalua sensibilitatea la insulină la subiecții tratați cu insulină are multe probleme potențiale și necesită o validare suplimentară.

Claritatea este necesară în raportarea HOMA din cauza problemelor de descriere a modificărilor procentuale. Valorile HOMA sunt rareori distribuite în mod normal și, prin urmare, ar trebui transformate logaritmic și raportate ca mijloace geometrice cu măsuri adecvate de dispersie. Atunci când este utilizat în mod corespunzător, HOMA poate furniza date valoroase, dar, așa cum este obișnuit cu toate modelele, datele primare de intrare trebuie să fie robuste și datele ar trebui interpretate cu atenție.

Baza fiziologică subiacentă a modelului HOMA. Bucla de feedback între ficat și celula β este centrală pentru model. Concentrația de glucoză plasmatică în starea bazală este reglată de debitul hepatic de glucoză, care este dependent de insulină (B). Concentrația de insulină este dependentă de răspunsul celulelor β la glucoză (A). Insulina semnalează absorbția glucozei în grăsimi și mușchi (C și D). Eliminarea glucozei este modelată în creier (E) și rinichi (F) ca fiind dependentă doar de glucoză, iar în grăsime și mușchi ca fiind dependentă de concentrațiile de glucoză și insulină (C și D).