Ulrike Hostalek

Merck KGaA, Darmstadt, Germania

Mike Gwilt

GT Communications, 4 Armory Gardens, Shrewsbury, SY2 6PH UK

Steven Hildemann

Merck KGaA, Darmstadt, Germania

Universitäts-Herzzentrum Freiburg - Bad Krozingen, Bad Krozingen, Germania

Abstract

Puncte cheie

O prevalență ridicată a prediabetului alimentează evoluția pandemiei globale a diabetului, iar optimizarea gestionării prediabetului este o prioritate clinică globală urgentă.
O bază largă de dovezi din studiile clinice și experiența clinică anterioară susține profilurile de eficacitate și siguranță ale metforminei pentru prevenirea diabetului și evidențiază subiecții în care metformina va fi cea mai eficientă.
Dovezile actuale susțin un rol al metforminei în prevenirea diabetului, administrat în plus față de intervenția asupra stilului de viață, la persoanele cu prediabet.

Introducere

Este bine acceptat faptul că diabetul de tip 2 este puternic legat de ratele ridicate de morbiditate și mortalitate [1]. Prevalența semnificativ crescută a diabetului în ultimele decenii pune o povară severă asupra sistemelor de sănătate din întreaga lume [2, 3]. Diagnosticul diabetului se face în funcție de nivelul de hemoglobină glicată (HbA1c) sau de glucoză plasmatică. Cu toate acestea, multe cercetări clinice recente s-au concentrat asupra importanței prognostice a creșterilor postului și/sau glucozei plasmatice postprandiale care nu ating valorile limită diagnostice care ar precipita un diagnostic de diabet de tip 2 [4]. Aceste niveluri non-diabetice de hiperglicemie sunt puternic predictive ale unui risc ridicat de a dezvolta diabet de tip 2 și au fost denumite pe scară largă „disglicemie prediabetică” sau „prediabet” [4].

O serie de studii, descrise mai jos, au explorat potențialul îmbunătățirilor stilului de viață și/sau intervențiilor farmacologice pentru a preveni sau a întârzia apariția diabetului clinic de tip 2 la subiecții prediabetici, iar metformina a fost deosebit de bine studiată în acest sens [5]. Scopul acestei revizuiri a fost de a rezuma baza dovezilor pentru utilizarea metforminei la pacienții cu prediabet.

Strategie de căutare

Informațiile din literatura de specialitate despre metformină au fost identificate folosind o căutare a PubMed pentru articole publicate în limba engleză, efectuate folosind următorul șir de căutare: metformin [ti] ȘI („toleranță la glucoză afectată” SAU „glucoză la jeun afectată” SAU „pre-diabet *” SAU prediabet * SAU „prevenirea diabetului” SAU „prevenirea diabetului”).

Bibliografiile articolelor și colecțiile de literatură ale coautorilor au fost, de asemenea, surse de referințe suplimentare.

Caracteristicile prediabetului

Fiziopatologie și diagnosticarea prediabetului

Defectele metabolismului glucozei care stau la baza diabetului de tip 2 încep cu mulți ani înainte de diagnosticarea diabetului zaharat [6, 7]. Dezvoltarea rezistenței la insulină, în care acțiunea insulinei asupra metabolismului glucozei este estompată, are loc la începutul patogeniei disglicemiei. Creșterea secreției de insulină compensează inițial prezența rezistenței la insulină; cu toate acestea, o pierdere simultană și progresivă a masei celulei β și a funcției celulei β limitează capacitatea pancreasului de a menține euglicemia prin creșterea secreției de insulină [8].

Manifestările timpurii ale disglicemiei prediabetice reprezintă una sau ambele dintre [9]:

afectarea toleranței la glucoză (IGT), în care controlul glicemiei postprandial este afectat, dar glucoza plasmatică în repaus alimentar (FPG) este normală;

glucoză la repaus alimentar (IFG), în care apare o creștere cronică a FPG în absența unei deteriorări a controlului glucozei postprandiale.

Tabelul 1 prezintă criteriile de diagnostic acceptate de obicei pentru diagnosticul prediabetului pe baza măsurătorilor glicemiei [4, 8-10]. Un test simplu de sânge este suficient pentru a diagnostica IFG, în timp ce pentru diagnosticarea IGT este necesar un test oral de toleranță la glucoză (OGTT) de 75 g. Nivelul limită utilizat inițial pentru IFG (110 mg/dL [6,1 mmol/L]) a fost redus la cel prezentat în Tabelul 1 (100 mg/dL [5,6 mmol/L]) de către un Comitet de experți al Asociației Americane de Diabet în 2003, pentru a egaliza impactul prognostic al diagnosticului de IFG sau IGT, în ceea ce privește riscul viitor de diabet la un subiect cu oricare dintre afecțiuni [11]. Trebuie remarcat faptul că criteriile de diagnostic ale Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) pentru IFG păstrează valoarea limită de 110 mg/dL (6,1 mmol/L) pentru diagnosticarea IFG [12].

tabelul 1

Clasificarea toleranței la glucoză afectată și a glucozei la jeun afectate pe baza măsurătorilor glucozei plasmatice [4, 8-10 ]

Stare prediabetică FPG [mg/dL (mmol/L)] 2-h glucoză plasmatică [mg/dL (mmol/L)]
NGT 1). Date similare sunt disponibile din cohorta Augsburg (Germania) a studiului internațional de monitorizare a tendințelor și factorilor determinanți asupra bolilor cardiovasculare (MONICA), internațional, efectuat la subiecți cu vârste cuprinse între 25 și 74 de ani. Dintre un grup de control potrivit pentru vârstă și sex cu o cohortă diabetică paralelă, 23% aveau IGT și 36% aveau IFG [17]. Potrivit Federației Internaționale a Diabetului, 8% din populația lumii, care cuprinde aproximativ 470 de milioane de persoane, va avea IGT până în anul 2035 [18].

prevenirea

Prevalența prediabetului în trei cohorte fără diagnostic prealabil al diabetului în SUA, adică Depistarea toleranței la glucoză afectată (SIGT), al treilea sondaj național de examinare a sănătății și nutriției (NHANES III) și a sondajului național de examinare a sănătății și nutriției 2005-2006 (NHANES 2005-2006). Adaptat din datele prezentate de Rhee și colab. [16]. IFG a afectat glucoza la repaus alimentar, IGT a afectat toleranța la glucoză

Prediabet și rezultate clinice adverse

Programul de prevenire a diabetului (DPP), care a recrutat o populație de subiecți cu risc crescut de diabet din cauza IGT plus FPG normal - ridicat, a demonstrat că aproximativ 10% dintre subiecți au progresat către diabet clinic în fiecare an, în medie, 2,8 ani în studiu [19]. În general, aproximativ 70% dintre persoanele cu IFG și/sau IGT se pot aștepta să dezvolte diabet clinic de tip 2 la un moment dat în viitor [8]. Persoanele diagnosticate cu IFG și IGT combinate prezintă un risc crescut de a dezvolta diabet în comparație cu persoanele cu doar una dintre aceste afecțiuni. De exemplu, o analiză combinată a două studii de prevenire a diabetului în India a arătat că incidența pe 3 ani a diabetului de tip 2 la subiecții cu IGT și IFG a fost de 56%, comparativ cu 34% pentru subiecții cu IGT izolat [20]. În schimb, doar 18% dintre subiecții cu IFG și IGT combinate la momentul inițial au revenit la toleranța normală la glucoză, comparativ cu 32% cu IGT izolat [20].

Chiar și creșteri modeste, pe termen lung, ale glucozei plasmatice, în concordanță cu cele asociate cu IGT sau IFG, au fost asociate cu deteriorarea vasculaturii [21-26]. Retinopatia a fost diagnosticată la 7,9% dintre subiecții din DPP care nu au progresat la diabetul de tip 2 (comparativ cu 12,6% dintre cei care au făcut-o) [27]. În cohorta de control germană din studiul MONICA descris mai sus, polineuropatia era deja prezentă la 13% dintre subiecții cu IGT și 11% cu IFG, comparativ cu 28% pentru subiecții cu diagnostic de diabet și 7% cu toleranță normală la glucoză [17].

Disglicemia prediabetică crește, de asemenea, riscul apariției evenimentelor cardiovasculare adverse (cum ar fi infarctul miocardic, accident vascular cerebral sau moarte cardiovasculară; vezi recenzii în altă parte [28, 29]). În plus, ca stare rezistentă la insulină, prediabetul coexistă frecvent cu alți factori de risc cardiovascular asociați cu sindromul metabolic, cum ar fi tensiunea arterială crescută și dislipidemia [30]. Rezistența la insulină, care apare la începutul patogeniei disglicemiei și este probabil să fie prezentă la majoritatea subiecților prediabetici, este în sine un puternic indicator de prognostic pentru un risc crescut de diabet sau boli cardiovasculare [6-8].

Se știe că intervenția în prediabet previne sau întârzie apariția diabetului, o stare cunoscută ca fiind asociată cu un risc cardiovascular marcat crescut [31]. Apariția în circulație a izozimului cardiac-specific al troponinei este indicativă a afectării miocardului și este asociată cu un prognostic advers pe termen lung [32]. Un studiu recent a demonstrat creșterea troponinei cardiace circulante T la 11% dintre subiecții diabetici, 6% dintre subiecții cu IGT și 4% dintre subiecții care au rămas normoglicemici pe parcursul a 6 ani de urmărire [33]. În consecință, prezența prediabetului poate fi asociată cu afectarea subclinică a miocardului.

Este clar că riscul crescut de rezultate cardiovasculare adverse asociate cu diabetul de tip 2 nu începe de la limita diagnosticului pentru glucoza plasmatică (sau HbA1c) la care este diagnosticată afecțiunea. Mai degrabă, pare să existe un continuum al riscului microvascular și macrovasular crescut care se extinde la niveluri de glicemie mult sub aceste limite. Deși pare rezonabil să se facă ipoteza că corectarea disglicemiei prediabetice ar putea reduce și riscul viitor de rezultate cardiovasculare adverse, sunt necesare dovezi suplimentare din studiile clinice pentru a demonstra rezultate îmbunătățite pe termen lung în acest context [31].

Principiile de gestionare a prediabetului

Prediabetul (IGT și IFG) și diabetul de tip 2 stabilit clinic se caracterizează fiecare prin rezistență la insulină și disfuncție a celulelor β și reprezintă un continuum al severității crescânde a disglicemiei, așa cum este descris mai sus. În consecință, principiile generale de gestionare a diabetului și prediabetului sunt similare [4]. Persoanele cu risc de diabet, în special cele care sunt supraponderale sau obeze, sau femeile cu antecedente de diabet gestațional, ar trebui testate pentru prezența prediabetului sau diabetului alături de alți factori de risc cardiovascular.

Intervenția în stilul de viață rămâne piatra de temelie a îngrijirii persoanelor cu prediabet sau diabet, pe baza unei diete îmbunătățite și a unui exercițiu fizic moderat regulat, cu scopul de a obține pierderea în greutate la subiecții supraponderali sau obezi (Tabelul 2) [4, 34]. Sa demonstrat că terapia farmacologică cu intervenții utilizate pentru a promova pierderea în greutate (de exemplu, orlistat sau chirurgie bariatrică) sau cu medicamente utilizate în mod obișnuit pentru tratamentul diabetului de tip 2 (metformină, tiazolidindioni, inhibitori ai α-glucozidazei sau insulină bazală) întârzie sau previne în mod eficient conversia prediabetului în diabet (descrisă mai jos).

masa 2

Prezentare generală a recomandărilor stilului de viață pentru prediabet din SUA și Europa

SUA (ADA) [4] Europa (consorțiul european multidisciplinar) [32]
Pierdere în greutate7% din greutatea inițială a 5-7% din greutatea inițială
Exercițiu150 min/săptămână de exerciții moderate a 30 min/zi de exerciții moderate
DietăNu există recomandări specifice, nu faceți referire la un management comportamental intens pentru a atinge obiectivul de scădere în greutate de 7%≥15 g fibre la 1000 kcal, ≤35% din energia totală sub formă de grăsime, iar sfatul este să urmați intervenția asupra stilului de viață utilizată de Programul de prevenire a diabetului [17]

În prezent, metformina este singurul agent farmacologic recomandat pentru prevenirea sau întârzierea diabetului de tip 2 la subiecții cu risc datorită eficacității sale, așa cum s-a demonstrat în studiile bine concepute (vezi mai jos), tolerabilității sale în general bune (în afară de cele bine înțelese efecte secundare gastrointestinale asociate acestui agent) și costul său redus [4, 34]. În prezent, metformina nu are nicio indicație formală în acest scop în majoritatea țărilor (Turcia, Polonia și Filipine sunt excepții), deși o astfel de indicație poate deveni stabilită în multe țări în viitor. Restul acestei revizuiri se va concentra în detaliu asupra profilului terapeutic al metforminei pentru gestionarea prediabetului și a altor stări rezistente la insulină care predispun la dezvoltarea ulterioară a diabetului de tip 2.

Prezentare generală a proprietăților farmacologice ale metforminei

Principalele locuri terapeutice de acțiune ale metforminei

Un scurt rezumat al mecanismului farmacologic și al acțiunilor clinice ale metforminei este furnizat în această revizuire, deoarece acestea sunt relevante pentru efectele sale terapeutice asupra subiecților prediabetici. Prevenirea sau inversarea rezistenței progresive la insulină și/sau a disfuncției celulelor β asociate cu glicemia deține cheia prevenirii sau întârzierii conversiei prediabetului în diabetul clinic de tip 2.

Metformina acționează în primul rând prin intensificarea acțiunii insulinei în ficat pentru a reduce rata producției hepatice de glucoză [35]. Îmbunătățirile acțiunii insulinei în mușchiul scheletic contribuie, de asemenea, la acțiunile terapeutice ale metforminei, rezultând în principal o eliminare crescută a glucozei neoxidative [36]. Împreună, aceste acțiuni reduc glicemia în contextul hiperglicemiei, cu un potențial foarte mic de inducere a hipoglicemiei [37].

O creștere a metabolismului anaerob în peretele intestinal este, de asemenea, probabil un mecanism antihiperglicemic semnificativ clinic al metforminei [38, 39]. În plus, s-a demonstrat că metformina crește nivelurile circulante de peptidă-1 de tip glucagonic (GLP-1) prin creșterea secreției de GLP-1 în sine și/sau prin scăderea activității dipeptidil peptidazei-4 (DPP4), enzima responsabil în principal de inactivarea GLP-1 în țesuturi și circulație [40-42]. Metformina poate induce, de asemenea, reglarea în sus a expresiei receptorilor GLP-1 pe suprafața celulelor β pancreatice [41]. Deoarece GLP-1 îmbunătățește eliberarea insulinei dependente de glucoză din pancreas, acest mecanism poate oferi un sprijin modest funcției celulei β [40, 43]. Un efect al metforminei asupra microbiomului intestinal a fost, de asemenea, postulat [44].

Mecanisme moleculare pentru acțiunile antihiperglicemice ale metforminei

Mecanic, metformina pare să inhibe respirația mitocondrială la nivelul complexului I al lanțului respirator [45]. Schimbarea rezultată a echilibrului energetic celular crește activitatea AMP kinazei, care promovează acțiunea insulinei și reduce gluconeogeneza hepatică [45]. O creștere a adenozin monofosfatului ciclic (AMPc) circulant se opune, de asemenea, acțiunii hiperglicemice a glucagonului [45, 46]. Alte studii au arătat că metformina îmbunătățește acțiunea inhibitorilor DPP4 fie prin reducerea activității DPP4, fie prin îmbunătățirea secreției de GLP-1 [47, 48]. Metformina se bazează pe transportul în celule prin intermediul transportorului de cationi organici-1 (OCT1) pentru acțiunea sa clinică, iar polimorfismele acestui transportor influențează eficacitatea metforminei în diabetul de tip 2 [49, 50]. Relevanța acestui mecanism pentru prevenirea diabetului zaharat nu a fost încă determinată și sunt necesare cercetări suplimentare.

Acțiuni cardiovasculare ale metforminei

Îmbunătățirile glicemiei în timpul tratamentului cu metformină au fost insuficiente pentru a explica rezultatele cardiovasculare îmbunătățite observate în UKPDS [52]. Un studiu recent necontrolat la 390 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu insulină a arătat că tratamentul pe termen lung cu metformină (în medie 4,3 ani) a redus nivelurile unei game de markeri circulanți ai disfuncției endoteliale; aceste observații au fost în concordanță cu un efect protector asupra vasculaturii, deoarece disfuncția endotelială este un marker precoce al aterosclerozei [55]. Au fost propuse numeroase alte mecanisme pentru a explica efectul protector al metforminei asupra vasculaturii în UKPDS, inclusiv hemostaza îmbunătățită (potențial redus de boală aterotrombotică), inflamația vasculară redusă, ameliorarea stresului oxidativ, inhibarea formării produselor finale de glicare avansată, funcția îmbunătățită a microcirculației și modificarea proceselor celulare care apar în timpul aterogenezei [56].

Siguranță și tolerabilitate

Principalele efecte secundare ale metforminei apar în tractul gastro-intestinal (în principal diaree); acestea pot fi reduse la minimum prin inițierea metforminei la o doză mică și creșterea dozei cu precauție și rareori cauzează întreruperea tratamentului [57]. Sunt disponibile formulări cu eliberare prelungită a metforminei, care par să îmbunătățească tolerabilitatea gastrointestinală în comparație cu formularea cu eliberare imediată [58]. Agenții antidiabetici biguanidici au fost asociați de mult timp cu un risc crescut de acidoză lactică, dar acum este clar că riscul de acidoză lactică cu metformină este extrem de scăzut atunci când acest agent este prescris corect [59, 60]. Contraindicațiile la metformină menite să reducă riscul de acidoză lactică, așa cum este descris în etichetarea sa, reflectă în general morbiditatea cardiovasculară și disfuncția renală care ar putea provoca acumularea de metformină în organism - aceste condiții sunt mai puțin probabil să fie prevalente într-o populație prediabetică comparativ cu o populație cu diabet de tip 2 stabilit cu risc mai mare de complicații pe termen lung ale bolii.

SUA, în DPP [19]

India, în DPP indian (IDDP) [65]

Canada, în evaluarea rezultatelor normoglicemiei canadiene (CANOA) [64]