Donghui Cao

1 Divizia de Cercetări Clinice, Primul Spital al Universității Jilin, Changchun, Jilin 130021, China

suprimă

Zhifang Jia

1 Divizia de Cercetări Clinice, Primul Spital al Universității Jilin, Changchun, Jilin 130021, China

Lili Tu

1 Divizia de Cercetări Clinice, Primul Spital al Universității Jilin, Changchun, Jilin 130021, China

Yanhua Wu

1 Divizia de Cercetări Clinice, Primul Spital al Universității Jilin, Changchun, Jilin 130021, China

Zhen Hou

2 Departamentul de chirurgie gastrică și colorectală, primul spital al Universității Jilin, Changchun, Jilin 130021, China

Yueer Suo

2 Departamentul de chirurgie gastrică și colorectală, primul spital al Universității Jilin, Changchun, Jilin 130021, China

Houjun Zhang

2 Departamentul de chirurgie gastrică și colorectală, primul spital al Universității Jilin, Changchun, Jilin 130021, China

Simin Wen

1 Divizia de Cercetări Clinice, Primul Spital al Universității Jilin, Changchun, Jilin 130021, China

Tetsuya Tsukamoto

3 Departamentul de Patologie Diagnostică I, Școala de Medicină, Universitatea de Sănătate Fujita, Toyoake, 470-1192, Japonia

Masanobu Oshima

4 Cancer Research Institute, Universitatea Kanazawa, Kanazawa, 920-1192, Japonia

Jing Jiang

1 Divizia de Cercetări Clinice, Primul Spital al Universității Jilin, Changchun, Jilin 130021, China

Xueyuan Cao

2 Departamentul de chirurgie gastrică și colorectală, primul spital al Universității Jilin, Changchun, Jilin 130021, China

Date asociate

Abstract

Acidul 18β-gliciretinic (GRA) exercită efecte antitumorale asupra diferitelor tipuri de cancer. În studiul de față, am constatat că GRA a atenuat severitatea gastritei și a suprimat tumorogeneza gastrică la șoarecii transgenici. De asemenea, am descoperit că miR-149-3p a fost reglat în jos în țesuturile cancerului gastric și în liniile celulare în comparație cu țesuturile gastrice normale și celulele epiteliale, dar a fost reglat în sus de GRA. Expresia miR-149-3p s-a corelat, de asemenea, negativ cu metastaza limfnodului. Testele noastre funcționale au arătat că supraexprimarea miR-149-3p a inhibat proliferarea celulară și progresia ciclului celular în timp ce induce apoptoza, în timp ce inhibarea miR-149-3p a avut efectele opuse. În plus, am identificat Wnt-1 ca țintă directă a miR-149-3p. Aceste date sugerează că GRA inhibă inițierea și progresia tumorilor gastrice prin ameliorarea micromediului inflamator prin reglarea descendentă a expresiei COX-2 și prin inhibarea expresiei Wnt-1 prin reglarea în sus a supresorului tumoral miR-149-3p. GRA poate avea astfel potențialul de a servi ca agent terapeutic util pentru prevenirea și tratamentul cancerului gastric.

INTRODUCERE

Cancerul gastric (GC) este a cincea cea mai frecventă afecțiune malignă (915.600 de cazuri) și a treia cauză a deceselor cauzate de cancer (723.100 de cazuri) la nivel mondial [1]. Mai precis, GC ocupă locul 2 în incidența cancerului (424.000 de cazuri) și locul 3 (298.000 de cazuri) în mortalitatea prin cancer în China [2]. Majoritatea pacienților cu GC sunt diagnosticați într-un stadiu avansat al bolii și li se oferă un prognostic slab. Tratamentul principal constă în gastrectomie combinată cu chimioterapie și radioterapie; cu toate acestea, recurența și metastaza sunt frecvente. Acest lucru a determinat dezvoltarea rapidă a abordărilor alternative țintite, cum ar fi imunoterapia și tratamentul cu anticorpi sau fitochimicale [3-5].

În timp ce cancerul gastric este o boală multifactorială, inflamația este unul dintre principalii factori ai tumorigenezei [6]. Cea mai frecventă variantă histologică a adenocarcinomului gastric este de tip intestinal, iar modelul său tipic în cascadă constă în gastrită cronică superficială (neatrofică), gastrită cronică atrofică, metaplazie intestinală, displazie și în final adenocarcinom gastric [7]. Calea COX-2/PGE2 acționează ca un promotor tumoral în timpul generării micromediului inflamator. Modelul transgenic de șoarece K19-C2mE, proiectat de grupul Oshima [8], a supraexprimat Cox-2 și mPGES-1 în celulele epiteliale ale mucoasei gastrice, rezultând dezvoltarea hiperplaziei, metaplaziei și tumorigenezei în capătul proximal al mucoasei gastrice. În studiul nostru anterior [9], Canolol a scăzut răspunsul inflamator în epitelii mucoasei gastrice și a inhibat tumorigenezele gastrice prin blocarea căii COX-2/PGE2.

Inflamația promovează tumorigeneză prin îmbunătățirea producției de ROS, provocând astfel mutații silențioase în oncogene și prin activarea binecunoscutelor căi NF-κB și MAPK [10]. Acumularea de β-catenină, un semn distinctiv al activării semnalizării Wnt, se găsește în mai mult de 50% din cancerele gastrice [11]. Mai multe medicamente, cum ar fi pantoprazol [12] și salinomicină [13], și unele produse naturale, cum ar fi γ-tocotrienol, Capsosiphon fulvescens glicoproteină (Cf-GP), difilină și flavanonă, pot preveni proliferarea celulelor GC și invazivitatea prin vizarea Wnt/Calea de semnalizare a β-cateninei [14-17].

Componenta bioactivă majoră în rădăcina de lemn dulce, acidul 18β-gliciretinic (GRA), exercită efecte antiinflamatorii, anti-oxidative și anticancer [18-20]. Într-adevăr, GRA este conținut în capsula compusă Hongdoushan (CHC), utilizată pentru tratamentul cancerului ovarian și al sânului [21]. Mai mult, studiile anterioare au arătat că GRA poate acționa ca un supresor tumoral în cancerele de sân [19], pulmonare [22] și gastrice [23]. În plus, GRA a redus semnificativ nefrotoxicitatea indusă de cisplatină prin calea de semnalizare Nrf2/NF-kappaB la șoarecii BALB/c [24]. În studiul nostru anterior [18], GRA a atenuat gastrita infectată cu H. pylori în gerbile; cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a elucida mecanismele prin care GRA inhibă tumorogeneza in vivo și in vitro.

miARN-urile sunt o clasă de ARN-uri mici necodificate (cu lungimea de 18-25 nucleotide) care reglează expresia genelor post-transcripțională. miARN-urile joacă fie un rol de supresie a tumorii, fie un rol oncogen în cancer prin reglarea genelor lor țintă. Profilarea expresiei s-a arătat că genele din calea COX-2/PGE-2 și Wnt/β-catenină sunt afectate de dereglarea miARN în cancerul gastric [25]. De exemplu, miR-7 a suprimat gastrita cronică activă și cancerul gastric, vizând Cox-2 [26] și miR-1225-5p, constrângând creșterea GC și potențialul metastatic prin inhibarea semnalizării β-cateninei [27]. În prezentul studiu, am emis ipoteza că miARN-urile ar putea fi implicate în efectele inhibitoare ale GRA asupra carcinogenezei gastrice. Am demonstrat că GRA a schimbat profilurile de expresie miARN, a îmbunătățit microambientul inflamator, a inhibat tumorigenezele gastrice la șoarecii Tg și a suprimat proliferarea celulară in vitro. De asemenea, am arătat că tratamentul GRA a reglat expresia miR-149-3p, care a inhibat progresia ciclului celular și a indus apoptoza celulară în celulele tumorale gastrice prin suprimarea expresiei genei sale țintă directe Wnt-1. Studiul nostru sugerează că GRA ar putea fi exploatat ca agent chimioprofilactic și terapeutic împotriva cancerului gastric.

REZULTATE

GRA a suprimat gastrita cronică activă și a reglat genele asociate inflamației la șoarecii K19-C2mE Tg

Șoarecii transgenici au fost împărțiți în martor (n = 40) și 0,05% grupuri tratate cu GRA (n = 40) aleatoriu după genotipare (Figura (Figura 1A). 1A). La sfârșitul experimentelor pe animale, ratele de supraviețuire au fost de 90% (36/40) pentru grupul de control și 97,5% (39/40) pentru grupul tratat cu GRA. Administrarea GRA a fost bine tolerată la șoarecii Tg și nu au existat diferențe semnificative în greutatea corporală sau în curbele de creștere (Figura (Figura 1B 1B).