Abstract

Progresia către diabet poate fi văzută ca având etape definibile caracterizate prin modificări în diverși parametri metabolici și funcția celulelor β. La început, nivelurile de glucoză plasmatică în repaus cresc de la valori perfect normale de ∼4,5 mmol/l (80 mg/dl) la valori mai mari care ar putea fi de până la 5,0 mmol/l (89 mg/dl). Această modificare a glicemiei nu ar fi recunoscută ca fiind anormală din punct de vedere clinic, deoarece nu va atinge categoria oficială de glucoză la repaus alimentar afectată (IFG; nivel de glucoză ≥5,6 mmol/l sau 100 mg/dl) sau toleranță la glucoză afectată (IGT; 2- h nivel postglucoză ≥7,8 mmol/l sau 140 mg/dl) (1). Cei destinați să dezvolte diabet progresează apoi către gama IFG sau IGT, unde pot rămâne ani de zile înainte de a dezvolta diabet sincer. Deși această evoluție este discutată mai ales în contextul diabetului de tip 2, schimbări foarte similare apar pe măsură ce se dezvoltă diabetul de tip 1 și pe măsură ce transplantul de pancreas sau insulă eșuează.

etape

Propunem că există cinci etape în progresia diabetului (Fig. 1), fiecare dintre acestea fiind marcată de modificări importante ale masei, fenotipului și funcției celulei β. Deși considerat în mod convențional ca un continuum, susținem că fiecare are propriile sale caracteristici importante. Etapa 1 este cel mai bine descrisă drept compensare: secreția de insulină crește pentru a menține nivelurile normale de glucoză în fața rezistenței la insulină rezultate din obezitate, inactivitate fizică și predispoziție genetică. Etapa 2 apare atunci când nivelurile de glucoză cresc la niveluri de ± 5,0-6,5 mmol/l (89-116 mg/dl) - o stare stabilă de adaptare a celulelor β. Stadiul 3 este o perioadă instabilă de decompensare timpurie în care nivelurile de glucoză cresc relativ rapid până la stadiul 4, care se caracterizează ca decompensare stabilă. În cele din urmă, există decompensarea severă a stadiului 5, care reprezintă un eșec profund al celulelor β cu progresie la cetoză. Mișcarea peste etapele 1-4 poate fi în ambele direcții. De exemplu, persoanele cu diabet zaharat de tip 2 care suferă o intervenție chirurgicală de reducere gastrică pot trece de la stadiul 4 la stadiul 1. Chiar și tratamentele convenționale cu dietă, exerciții fizice și agenți orali revin adesea la stadiul 2. Pentru diabetul de tip 1, pe măsură ce remisia se dezvoltă, progresia de la etapa 4 la etapa 2 se găsește de obicei.

ETAPA 1: COMPENSARE

Cel mai frecvent exemplu de compensare se găsește cu rezistența la insulină datorată obezității, care este însoțită de rate globale mai ridicate de secreție de insulină (2) și creșterea secreției de insulină acută stimulată de glucoză (GSIS) după o provocare intravenoasă de glucoză (3). O mare parte din creșterea secreției de insulină rezultă, fără îndoială, dintr-o creștere a masei celulelor β, așa cum sa constatat în studiile de autopsie la om (4-7) și în numeroase modele de rozătoare (8,9). Masa beta-celulară este, în mod normal, bine menținută printr-un echilibru între nașterea celulei β (replicarea celulei β și neogeneza insulelor) și moartea celulei β prin apoptoză (10). Cea mai mare parte a creșterii masei celulelor β cu rezistență la insulină se datorează probabil numărului crescut de celule β, dar poate contribui și hipertrofia celulei β. Nu este încă clar dacă nivelurile mai ridicate de insulină plasmatică pot fi explicate pe deplin prin masa mai mare a celulelor β sau dacă există, de asemenea, secreție crescută pentru o unitate dată de masă a celulelor β. Deși compensarea este de obicei gândită în situația rezistenței la insulină, schimbări similare apar probabil în primele etape ale distrugerii autoimune. Pe măsură ce masa celulei β scade, trebuie să existe un semnal pentru creșterea masei și a secreției, care probabil prelungește perioada prediabetică, care poate dura ani de zile (11).

Există mult interes în semnalul care duce la creșterea masei de celule β în această situație. Explicația ușoară, dar probabil corectă, este că există o buclă de feedback cu rezistență la insulină care produce niveluri crescute de glucoză care stimulează secreția și creșterea celulelor β. Cu toate acestea, se ridică îngrijorări cu privire la modul în care acest lucru poate fi compatibil cu nivelurile aparent normale de glucoză. O explicație este că bucla de feedback este bine reglată, ca un termostat care poate menține temperaturile într-un interval foarte îngust. Un mecanism molecular care ar putea facilita acest control este activarea glucokinazei în celulele β, enzima care controlează rata glicolizei, determinând astfel ratele secretoare de insulină (12). Astfel, creșteri foarte mici ale nivelurilor de glucoză ar putea duce la o modificare a punctului de referință din GSIS care permite menținerea nivelurilor de glucoză plasmatică „normale” (13).

Importanța diferențierii celulelor β.

Pentru a menține acest grad de specializare, genele care sunt extrem de exprimate în celulele β includ cele ale produselor secretoare (insulina și polipeptida amiloidă a insulelor [IAPP]), gene cheie pentru metabolismul glucozei (GLUT2 și glucokinază), enzime cheie pentru mitocondrial navete (glicerol fosfat dehidrogenază [mGPDH]) și piruvat carboxilază și factori critici de transcripție (PDX-1 și Nkx-6.1). Cu toate acestea, se așteaptă ca enzimele care participă la căi nedorite, cum ar fi gluconeogeneza și producția de lactat, să fie suprimate. Unele dintre acestea includ fosfoenolpiruvat carboxicinază (PEPCK), glucoză-6-fosfatază și fructoză-1,6-bisfosfatază și lactat dehidrogenază. Hexokinaza ar fi, de asemenea, inutilă, astfel încât expresia sa ar putea fi, de asemenea, suprimată. În mod clar, aceste schimbări în expresia genelor sunt doar vârful aisbergului, iar o imagine completă a fenotipului celulei β așteaptă studii de matrice de gene, care ar trebui să apară în viitorul apropiat.

Menținerea diferențierii celulei β în timpul compensării stadiului 1.

Unele date experimentale susțin conceptul că o mare parte din fenotipul celulei β este păstrat intact în timpul compensării cu succes a rezistenței la insulină. Când glucoza a fost perfuzată la șobolani timp de 4 zile, s-a produs compensarea, iar nivelurile de glucoză au rămas normale în ultimele etape ale perfuziei, din cauza creșterii secreției de insulină care a fost însoțită de o creștere a masei celulare β (19). În timp ce răspundea la cererea crescută, fenotipul celulei β, determinat prin analiza unui grup selectat de gene, a rămas remarcabil de similar cu profilul martor (19). Trebuie să fi existat inducerea unor gene necesare pentru replicarea celulelor β, dar genele responsabile de întreținerea mașinilor care permit GSIS nu par să fie perturbate. Această conservare a fenotipului, împreună cu o creștere a masei celulei β, este în concordanță cu GSIS exuberant observat în obezitate.

ETAPA 2: ADAPTARE STABILĂ

Nu este posibil să se atribuie un interval precis de glucoză pentru această etapă de adaptare a celulelor β, dar nivelurile de post între 5,0 și 7,3 mmol/l (89-130 mg/dl) sunt aproximări rezonabile. În stadiul 2, celulele β nu mai pot fi considerate compensatoare, deoarece nivelurile de glucoză cu adevărat normale nu mai pot fi menținute. Cu toate acestea, această etapă poate fi considerată stabilă deoarece, așa cum se arată în Programul de prevenire a diabetului, persoanele de la capătul superior al etapei 2 cu IGT au progresat către diabet cu o rată de ± 11% pe an, în timp ce cei care au aderat la un regim de dietă și exerciții fizice a progresat cu o rată de numai 5% pe an (20). Astfel, cu excepția cazului în care un anumit proces, cum ar fi autoimunitatea, produce distrugerea rapidă a celulelor β, indivizii din stadiul 2 evită, de obicei, progresia către diabet ani de zile.

Sprijinul este, de asemenea, furnizat de studii privind transplantul de insule în care insulele canine au fost transplantate în ficatul câinilor diabetici tineri (39). Pe măsură ce beneficiarii s-au maturizat, s-a observat o decompensare rapidă la hiperglicemie marcată, probabil un rezultat al faptului că masa celulei β a devenit inadecvată pentru a satisface cerințele de insulină ale câinilor mai mari. Un studiu recent la oameni susține, de asemenea, conceptul că decompensarea nu este un continuum, dar poate apărea într-o perioadă de timp relativ scurtă. În studiile efectuate pe o populație din Studiul Diabetului din Mexico City, s-a ajuns la concluzia că într-un interval de timp de 3 ani, dezvoltarea diabetului a fost adesea mai rapidă decât graduală (40). Anchetatorii au crezut, de asemenea, că rapiditatea ar fi putut fi subestimată, deoarece unii dintre subiecți primeau tratament pentru diabet.

De ce este etapa 3 instabilă?

La un moment dat în stadiul 2, celulele β nu mai sunt capabile să mențină nivelurile de glucoză în intervalul prediabetic. Acest eșec apare probabil din cauza unei scăderi critice a masei celulei β și/sau a creșterii rezistenței la insulină. Postulăm că există o conspirație de forțe care împing nivelurile de glucoză în sus, care includ rezistența la insulină asociată cu starea diabetică, cu gluco- și lipotoxicitate complexe care influențează țesuturile-țintă cheie ale insulinei (de exemplu, ficat, mușchi și grăsime) (41 ). Creșterile concentrației de glucoză probabil înrăutățesc efectele glucotoxice asupra celulelor β, ducând la secreția de insulină mai puțin eficientă. De exemplu, pe măsură ce ARNm de insulină scade odată cu creșterea hiperglicemiei, există dovezi că biosinteza insulinei devine o rată care limitează secreția (42). Cu acești factori care funcționează sincron, nivelurile de glucoză cresc la stadiul 4, dar nu progresează imediat la stadiul 5, deoarece producția suficientă de insulină continuă să prevină cetoza severă. Tratând diabetul de tip 2 cu dietă, exerciții fizice și medicamente, indivizii se pot întoarce rapid la stadiul 2 și pot rămâne în acea gamă stabilă pentru o perioadă considerabilă de timp, atâta timp cât continuă tratamentul și nu mai au un declin al masei celulare β.

De ce instabilitatea etapei 3 nu este mai evidentă clinic?

Clinicienii văd adesea pacienți care sunt asimptomatici și au niveluri de glucoză remarcabile la un moment dat și apoi prezintă niveluri de glucoză în intervalul> 16 mmol/l (285 mg/dl) cu absența sau prezența simptomelor. Cu siguranță, persoanele care progresează spre diabetul de tip 1 progresează rapid către niveluri foarte ridicate de glucoză, dar în mod clar multe persoane cu diabet zaharat au niveluri de glucoză în intervalul de etapă 3. Cea mai evidentă explicație este că forțele externe pot copleși procesele care fac ca etapa 3 să fie tranzitorie (în special, tratamentul cu medicamente orale și/sau insulină). Chiar și schimbările în aportul caloric și exercițiile fizice ar trebui să permită indivizilor să se deplaseze și să iasă din stadiul 3. Un alt punct este că tranziția de la stadiul 2 la stadiul 4 nu este instantanee; chiar și în studiile noastre pe rozătoare (Fig. 3) progresia a durat câteva săptămâni. Cu toate acestea, postulăm că etapa 3 este, prin natură, tranzitorie.

ETAPA 4: DECOMPENSARE STABILĂ

Odată ce indivizii progresează în stadiul 3 până la diabetul fără echivoc din stadiul 4, de obicei au suficientă secreție de insulină pentru a rămâne în acest stadiu, mai degrabă decât să progreseze spre cetoacidoză. În majoritatea cazurilor, această etapă durează o viață pentru persoanele cu diabet zaharat de tip 2, în timp ce distrugerea rapidă autoimună progresivă a celulelor β din diabetul de tip 1 poate duce la stadiul 5 relativ rapid. Persoanele cu transplant de insulițe care nu reușesc pot rămâne probabil în stadiul 4 pentru perioade de timp relativ lungi dacă regimurile de imunosupresie permit o supraviețuire suficientă a celulelor β.

Modificări ale masei, funcției și diferențierii celulei β în etapa 4.

Studiile morfometrice asupra pancreaselor postmortem la persoanele cu diabet zaharat de tip 2 oferă dovezi convingătoare că masa celulei β este redusă la ~ 50% din cea a subiecților martor (4-6). Datele generate la rozătoare sugerează că diferențierea celulelor β este mai severă la niveluri mai ridicate de glucoză (29), ceea ce ar trebui să conducă la o secreție de insulină mai puțin eficientă. Această lipsă de eficiență se potrivește cu studiile de secreție de insulină în diabetul de tip 2 care au indicat că capacitatea de secreție este considerabil mai mică decât reducerea cu 50% a masei celulelor β (43).

ETAPA 5: DECOMPENSARE GRAVĂ

În această ultimă etapă a diabetului, pierderea marcată a celulelor β este atât de severă încât oamenii devin ketotici și sunt cu adevărat dependenți de insulină pentru supraviețuire. Nivelurile de glucoză sunt de obicei> 22 mmol/l (350 mg/dl), dar vor varia în funcție de consum și hidratare. Această situație se găsește de obicei la diabetul de tip 1 sau la pacienții cu transplant de pancreas sau insulă atunci când celulele β au fost în mare parte distruse de sistemul imunitar. Poate să apară și în situații neobișnuite, cum ar fi expunerea la anumite toxine sau pancreatită foarte severă, dar apare rar în cazul diabetului tip 2 tipic.

REZUMAT

Dezvoltarea conceptului de cinci etape ale funcției celulelor β care caracterizează progresia diabetului a apărut din observarea clinică, conștientizarea investigației clinice de către mulți lucrători și lucrul cu modele animale de diabet. Această perspectivă oferă doar o imagine largă a acestor etape și, sperăm, va stimula studii care vor defini mai precis mecanismele care conduc la diabet.