Editat de Lawrence Steinman, Facultatea de Medicină a Universității Stanford, Stanford, CA și aprobat pe 9 aprilie 2019 (primit pentru examinare 28 ianuarie 2019)

efectele

Semnificaţie

Depunerea amiloid-β cerebrovasculară este foarte implicată în patogeneza angiopatiei amiloide cerebrale (CAA), una dintre cauzele majore ale demenței. Am arătat anterior că taxifolina administrată oral, un flavonoid bioactiv natural, a îmbunătățit clearance-ul amiloidului β, a îmbunătățit fluxul sanguin cerebral și a suprimat declinul cognitiv într-un model de șoarece de CAA. Aici investigăm efectele in vivo ale taxifolinului asupra factorilor intracerebrali asociați cu leziunea neuronală la acești șoareci. Găsim că taxifolina administrată oral poate avea efecte neuroprotectoare prin suprimarea producției intracerebrale de amiloid-β, neuroinflamare și deteriorarea țesutului oxidativ, în ciuda permeabilității scăzute a barierei hematoencefalice la taxifolină. Rezultatele noastre sugerează taxifolina ca potențială țintă pentru aplicațiile clinice de prevenire/tratare a CAA.

Abstract

Angiopatia amiloidă cerebrală (CAA) rezultă din depunerea β-amiloidă în cerebrovasculatură. Este frecvent însoțită de boala Alzheimer și provoacă demență. Recent am demonstrat că, într-un model de șoarece de CAA, taxifolina a îmbunătățit fluxul sanguin cerebral, a promovat îndepărtarea amiloid-β din creier și a prevenit disfuncția cognitivă atunci când este administrată oral. Aici am arătat că taxifolinul inhibă producția intracerebrală de amiloid-β prin suprimarea axei proteinei precursoare ApoE - ERK1/2 - amiloid-β, în ciuda permeabilității scăzute a barierei hemato-encefalice la taxifolin. Niveluri mai mari de exprimare a receptorului declanșator exprimat pe celula mieloidă 2 (TREM2) au fost asociate cu exacerbarea inflamației din creier. Taxifolina a suprimat inflamația, ameliorând acumularea de celule care exprimă TREM2 în creier. De asemenea, a atenuat nivelurile de glutamat și deteriorarea țesutului oxidativ și a redus nivelul creierului de caspaze active, indicativ pentru moartea celulelor apoptotice. Astfel, administrarea orală de taxifolină a avut efecte neuroprotectoare pleiotrope intracerebrale asupra CAA prin suprimarea producției de β-amiloid și modularea benefică a fenotipurilor microgliene proinflamatorii.

Angiopatia amiloidă cerebrală (CAA) este o boală a vaselor mici cerebrale, caracterizată patologic prin depunerea amiloidului-β în cerebrovasculatură (1 ⇓ –3). CAA provoacă hemoragie intracerebrală și tulburări cognitive la vârstnici și este adesea însoțită de boala Alzheimer (AD) și demență vasculară (1 ⇓ –3). Prin urmare, este nevoie urgentă de markeri predictivi și tratamente eficiente pentru CAA.

Taxifolina, cunoscută și sub numele de dihidroquercetină, este un flavonoid bioactiv natural găsit în diferite alimente și ierburi (4). Profilul de siguranță al taxifolinei a fost stabilit (5, 6) și s-a raportat că taxifolina prezintă diferite efecte farmacologice, inclusiv efecte antioxidante, antinitrozative și antiinflamatorii (7, 8). Studiile in vitro au demonstrat că taxifolinul a avut un efect inhibitor asupra agregării de 42-reziduuri de proteină amiloid-β (amiloid-β1-42) implicate în patogeneza AD (9, 10), sugerând că taxifolina poate avea potențialul de a ajuta preveniți sau tratați AD. Cu toate acestea, capacitatea taxifolinului de a traversa bariera hematoencefalică (BBB) ​​este limitată și s-a presupus că este prea scăzută pentru a preveni agregarea intracerebrală amiloid-β (3, 4).

Recent am arătat că într-un model de șoarece de CAA, taxifolina administrată oral a îmbunătățit funcția cerebrovasculară și cognitivă (3). In vitro, taxifolina a inhibat agregarea amiloid-β1-40, o componentă majoră a depozitelor de amiloid-β vascular; in vivo, a redus nivelul oligomerilor amiloid-β din creier, cu o creștere concomitentă a nivelurilor de amiloid-β1-40 în circulație (3). Acest lucru a sugerat că taxifolina ar putea facilita eliminarea β-amiloidului din creier, poate prin sistemul de drenaj periarterian intramural (IPAD) și sistemul de eliminare a amiloidului-β mediat vascular. Acest lucru ar putea menține integritatea vasculară, ameliora depunerile β-amiloid și preveni disfuncția cognitivă (3, 11). Cu toate acestea, mecanismele intracerebrale care stau la baza potențialelor efecte terapeutice ale taxifolinei pentru CAA nu au fost elucidate în mod cuprinzător.

În studiul de față, am investigat în mod cuprinzător efectele taxifolinului asupra factorilor potențial implicați în leziunile neuronale, cum ar fi amiloid-β și mediatori inflamatori, într-un model de șoarece de CAA, concentrându-ne pe potențialul semnificației patologice a TREM2. Rezultatele oferă dovezi moleculare pentru efectele benefice ale taxifolinei asupra suprimării disfuncției cognitive în CAA.

Rezultate

Taxifolin a prezentat efecte de protecție asupra celulelor cerebrale ale șoarecilor model CAA.

Toate experimentele au folosit un model de mouse de CAA bazat pe șoareci Tg-SwDI (3). Acestea au fost împărțite aleatoriu în grupuri martor și taxifolin și hrănite fie cu chow standard, fie cu chow care conțin taxifolin timp de 7-13 luni. Hipocampul și țesuturile cortexului au fost analizate separat.

Pentru a clarifica mecanismele care stau la baza efectelor taxifolinului în suprimarea declinului cognitiv la șoarecii model CAA, am investigat mai întâi dacă taxifolinul și-a protejat celulele hipocampului și cortexului de moartea celulară, deoarece activarea căilor apoptotice mediate de caspază a fost sugerată anterior în CAA (24). În hipocampus, taxifolina a suprimat formarea inițiatorului apoptotic activ caspaza-9 la un nivel aproape semnificativ comparativ cu martorul (P = 0,07; Fig. 1A) și a suprimat în mod semnificativ formarea efectorilor apoptotici activi caspazele 3 și 7 (25) (P 0,05 Fig. 1F). Rezultate similare au fost obținute în țesutul cortex al acestor șoareci (anexa SI, Fig. S1 A - F). Astfel, taxifolina prezintă efecte protectoare asupra celulelor creierului, potențial prin reducerea nivelurilor atât de amiloid-β1-40, cât și de amiloid-β1-42 în creier.