1 Institutul de Medicină Coreeană Jeju, Republica Coreea

coji

2 Departamentul de Chirurgie, Colegiul de Medicină, Universitatea Kyunghee, Republica Coreea

3 Departamentul de Consiliență Medicală, Școala Absolventă, Universitatea Dankook, Republica Coreea

Abstract

Obiective. Mai multe studii experimentale au raportat efecte anti-obezitate și de ameliorare a lipidelor Citrus unshiu. Cu toate acestea, studiile clinice privind efectele sale lipsesc. Acest studiu a fost conceput pentru a evalua impactul Citrus unshiu peletă (CUPP) pe obezitate și profil lipidic. Metode. Pentru 118 pacienți cu indice de masă corporală (IMC)> 23 care au luat Citrus unshiu peletă (CUPP) timp de 4 săptămâni într-un centru de sănătate publică, au fost analizate citirile de laborator și biometrice înainte și după administrarea CUPP. Rezultate. Vârsta medie a acestor subiecți a fost de 53,8 ± 10,6 ani (interval: 18-75 ani). Au fost 88 (74,6%) femei în eșantionul studiat (n = 118). Un semnificativ (p

1. Introducere

Obezitatea și hiperlipidemia conexă au devenit probleme majore de sănătate la nivel mondial. Cu o incidență bruscă în creștere a bolilor metabolice și a morbidității și mortalității asociate, sunt de așteptat să crească atât costurile medicale, cât și cele economice [1]. În prezent, sunt disponibile medicamente sintetice pentru scăderea greutății sau lipidelor serice la pacienții obezi cu hiperlipidemie. Cu toate acestea, acestea au limitări precum efectele adverse și progresia rezistenței la medicamente [2]. În acest sens, este necesară aplicarea plantelor medicinale.

Flavonoidele citrice ca compuși polifenolici au apărut ca agenți terapeutici promițători pentru tratamentul obezității, rezistenței la insulină și dislipidemie [3, 4]. Flavonoidele precum naringina, hesperidina și nobiletina s-au dovedit, în mod experimental, că pot reduce nivelurile de lipide cu proprietăți sensibilizante la insulină și antiinflamatoare, în principal prin inhibarea sintezei de acizi grași hepatici și inducerea oxidării crescute a acizilor grași [5-8]. Citrus aurantium a fost folosit ca unul dintre suplimentele alimentare obișnuite pentru pierderea în greutate în SUA, deoarece crește consumul de energie și lipoliza și acționează ca un inhibitor ușor al apetitului [9, 10]. Sinefrina, constituentul său activ propus, poate imita acțiunea epinefrinei și norepinefrinei ca agoniști alfa-adrenergici. Cu toate acestea, studiile clinice la om au demonstrat că suplimentul de naringină sau hesperidină nu exercită niciun efect asupra profilului lipidic [11, 12]. Compusul activ izolat din plante demonstrează rareori activitate farmacologică ridicată împotriva dereglării metabolice, deoarece nu există interacțiuni sinergice sau efecte multifactoriale între diferiți compuși prezenți în extractul de plante [13]. Prin urmare, este necesar un studiu clinic al extractului de citrice în sine, nu al flavonoidului izolat pe bolile metabolice.

Coaja uscată de Citrus unshiu Markov a fost utilizat în mod tradițional ca ingredient popular pe bază de plante pentru tratamentul diferitelor disfuncții digestive, inclusiv distensie abdominală, greață, vărsături și dispepsie în Asia de Est, cum ar fi Coreea și Japonia [14]. Pe baza proprietăților sale excelente și a utilizării în condiții de siguranță, această plantă a fost folosită în mod obișnuit de mult timp în prepararea alimentelor sau a medicamentelor, care a fost înregistrată și gestionată ca documente de politici ale Coreei Food and Drug Administration [15, 16]. Coaja uscată de Citrus unshiu, La fel ca alte specii de citrice, s-a dovedit experimental că poate ameliora hiperglicemia prin inhibarea enzimei gluconeogene hepatice și inducerea secreției de insulină/glucagon. De asemenea, poate ameliora hipertrigliceridemia prin inhibarea absorbției lipidelor și a lipogenezei. În plus, promovează efectele lipolitice la nivelul ficatului [17-20]. Cu toate acestea, studiile clinice asupra efectului Citrus unshiu privind obezitatea și metabolismul lipidelor sunt insuficiente [21]. Prin urmare, obiectivul acestui studiu a fost explorarea eficacității și siguranței Citrus unshiu la subiecții supraponderali sau obezi. Rezultatele acestui studiu vor oferi o bază clinică pentru viitoarele studii clinice la scară largă.

2. Pacienți și metode

2.1. Subiecte și etică

Centrul de Sănătate Publică din Jejusi, Republica Coreea, a oferit rezidenților locali o varietate de programe de gestionare a greutății, inclusiv exerciții fizice, dietă și modificare a comportamentului. Medicamentele pe bază de plante au fost, de asemenea, oferite celor care nu au slăbit după un astfel de efort cu acordul voluntar. Conform clasificării obezității Asia-Pacific, toți subiecții au fost clasificați în cinci grupe diferite: subponderal (2), greutate normală (18,5-22,99 kg/m2), supraponderal (23-24,99 kg/m2), obeză de clasa I 25 până la 29,99 kg/m 2), iar clasa II se blochează (≥ 30 kg/m 2) [22]. Prin urmare, toți cei 157 de pacienți adulți cu IMC mai mare de 23 kg/m2 au fost tratați cu Citrus unshiu pelet peel (CUPP) timp de 4 săptămâni între septembrie și octombrie 2017. După excluderea cazurilor cu date lipsă privind parametrii antropometrici și biochimici înainte și după administrarea CUPP, au fost analizați în final 118 pacienți. Acest proiect a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțională al Universității Dankook (DKU 2017-11-001). A fost efectuată în conformitate cu Declarația de la Helsinki.

2.2. Citrus unshiu Peel Pellet (CUPP) și curs de tratament

CUPP a fost preparat din coji uscate de Citrus unshiu cultivat organic în Insula Jeju, Republica Coreea. După procesul de extracție a sucului, Citrus unshiu cojile au fost colectate și uscate într-un cuptor cu aer la 50 ° C. Ulterior, au fost zdrobite și cernute la o dimensiune a particulelor de 0,25 mm. Apoi au suferit o aglomerare pentru a forma pelete de dimensiuni mai mari de 5 mm.

Pentru analiza componentelor CUPP, 10 grame de CUPP final au fost extrase cu 10 ml metanol 80% sub ultrasunete timp de 30 min și centrifugate la 3000 rpm timp de 5 min. Supernatantul a fost filtrat printr-un Whatman Nr. 1 hârtie de filtru. Filtratul a fost concentrat utilizând un evaporator rotativ sub vid (Büchi R-100, Germania) și liofilizat utilizând un uscător congelator (Ilshin Biobase, Coreea). Extractul a fost dizolvat în metanol de înaltă performanță prin cromatografie lichidă (HPLC) până la o concentrație finală de 10 mg/ml. Soluția a fost filtrată printr-un 0,45-μm membrana si 20 μL din filtrat a fost supus analizei HPLC. Profilul HPLC al CUPP este prezentat în Figura 1, arătând prezența narirutinei, hesperidinei și nobiletinului. Calitatea CUPP a fost testată și controlată în conformitate cu standardele de calitate ale Coreei Food and Drug Administration (conținut de hesperidină> 4,0%). Compoziția apropiată a CUPP după metoda AOAC a fost carbohidrați (82,4%), zahăr (18,9%), proteine ​​brute (5,8%), grăsimi brute (0,0%) și valoare calorică (353,2 kcal/100 g). A fost prescrisă administrarea zilnică orală de 18 mg (6 mg de trei ori pe zi) de CUPP.


2.3. Protocoale și proceduri

Variabilele demografice și clinice, inclusiv sexul, vârsta, circumferința taliei, greutatea, înălțimea și comorbiditățile medicale au fost colectate de la pacienți. Circumferința taliei a fost măsurată la jumătatea distanței dintre ultima coastă și creasta iliacă. IMC a fost calculat ca kg/m 2. Compoziția corpului, în special cantitatea de grăsime corporală, a fost măsurată prin metoda de impedanță bioelectrică tetrapolară multifuncțională (InBody230®, Biospace, Seoul, Coreea de Sud) după cel puțin 8 ore de post. S-au obținut probe de sânge în repaus alimentar pentru analiza de laborator a aspartatului aminotransferazei (AST), alaninei aminotransferazei (ALT), γ-glutamiltranspeptidază (γ-GTP), colesterolul total (TC), trigliceridele (TG), colesterolul cu lipoproteine ​​cu densitate ridicată (HDL) și nivelurile de colesterol cu ​​lipoproteine ​​cu densitate mică (LDL). Aceste date clinice, inclusiv parametrii antropometrici și biochimici, au fost măsurate în mod repetat după 4 săptămâni de tratament CUPP în condiții de post similare. Medicamentele pentru mărfuri nu au fost modificate în timpul celor 4 săptămâni de tratament CUPP. Au fost verificate și efectele adverse înregistrate în timpul administrării CUPP.

2.4. Analize statistice

Caracteristicile demografice și clinice inițiale ale pacienților sunt raportate ca medie ± deviație standard pentru variabilele continue și ca frecvențe și procente pentru variabilele categorice. Diferențele în parametrii antropometrici și biochimici între grupuri au fost examinate prin testul t Student. Testele t testate perechi au fost utilizate pentru a evalua semnificația și diferența în datele obținute din testele cantitative de laborator și biometrice înainte și după tratamentul cu CUPP. Analiza corelației Pearson a fost efectuată pentru pierderea în greutate și modificările nivelului TC. Semnificația statistică a fost luată în considerare atunci când

valoarea a fost egală sau mai mică de 0,05. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind R, un pachet gratuit de la Fundația R pentru Calculul Statistic.

3. Rezultate

Populația studiată a fost compusă din 30 de bărbați și 88 de femei cu o vârstă medie de 53,8 ± 10,6 ani (interval: 18-75 ani) și un IMC mediu de 27,1 kg/m 2 (interval: 23,4-36,1 kg/m 2). Aproximativ o treime dintre acești subiecți (N = 38, 32,2%) luau medicamente antihipertensive împreună cu medicamente pentru dislipidemie, inclusiv statină (N = 29, 24,6%) sau medicamente hipoglicemiante orale pentru diabetul de tip 2 (N = 7, 5,9%). În ceea ce privește istoricul fumatului, au existat cinci (4,2%) fumători actuali, 13 (11,0%) foști fumători și 100 (84,7%) nefumători. În ceea ce privește consumul de alcool, au existat 66 (55,9%) băutori actuali, 5 (4,2%) foști băutori și 47 (39,8%) care nu au băut niciodată.

Principalele caracteristici ale măsurătorilor antropometrice și biochimice între momentul inițial și săptămâna a 4-a după administrarea CUPP sunt rezumate în Tabelul 1. IMC, greutate și circumferința taliei au fost semnificativ reduse după tratamentul cu CUPP. Cu toate acestea, reducerea volumului IMC a fost de doar aproximativ 0,2 kg/m2, cu o reducere a greutății de 500 de grame în decurs de 4 săptămâni. Nu a existat nicio modificare a masei grase pe baza metodei impedanței bioelectrice. Cu toate acestea, 77 (65,3%) respondenți au suferit o pierdere în greutate după tratamentul CUPP, în valoare de 1,03 ± 0,83 kg în 4 săptămâni.

Pe baza testelor de laborator, TC a prezentat o scădere semnificativ mai mare comparativ cu alte niveluri de lipide. Acest lucru ar putea fi explicat prin reducerea colesterolului LDL, dar nu și prin reducerea colesterolului HDL. Subanaliza după separarea normală și anormală a valorilor colesterolului TC sau LDL a demonstrat, de asemenea, că nivelurile colesterolului TC și LDL din grupul anormal au scăzut mai mult prin tratamentul cu CUPP comparativ cu cele din grupul normal (Figurile 2 și 3). Mai mult, reducerea TC după tratamentul cu CUPP a fost independentă de medicamentele cu statine (= 0,797) sau de pierderea în greutate (r = 0,0597, 95% CI: -0,122 până la 0,238, = 0,521, Figura 4), sugerând că tratamentul cu CUPP ar putea completa statina cu diferite mecanism de acțiune. Nivelurile de AST și ALT au fost, de asemenea, scăzute semnificativ sub limitele lor normale. Acest lucru sugerează că tratamentul CUPP este sigur pentru ficat.


Evenimentele adverse legate de tratamentul CUPP nu au fost grave. Au fost raportate disconfort gastrointestinal (N = 19, 16,1%), diaree ușoară (N = 8, 6,8%), cefalee (N = 1, 0,8%) și amețeli (N = 1, 0,8%) care s-au rezolvat ulterior fără nicio intervenție.

4. Discutie

Compușii prezenți în CUPP sunt narirutina, izomerul său naringin, hesperidin și nobiletin. S-a dovedit că exercită ambele efecte anti-obezitate in vitro și in vivo [5-8]. În plus, s-a constatat că acești compuși prezintă activități puternice antiinflamatorii și antioxidante [23]. Au fost explicate o serie de mecanisme moleculare care stau la baza metabolismului lipidic în obezitate [3, 4]. S-a raportat că hesperidina posedă activitate inhibitoare împotriva lipazei, ducând la inhibarea absorbției grăsimilor [6]. Nobiletinul poate îmbunătăți obezitatea și rezistența la insulină la șobolanii hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi prin creșterea PPARγ exprimarea sau reglarea NF-κCăile B și Nrf2 [7, 24]. Cu toate acestea, utilizările terapeutice ale acestor flavonoizi sunt semnificativ limitate din cauza lipsei unor dovezi clinice adecvate.

Exfoliați extracte de Citrus unshiu au demonstrat efecte antiobezitate prin inhibarea lipogenezei și adipogenezei atât în ​​modele animale normale, cât și în cele bogate în grăsimi, comparate cu extractele de coajă ale altor citrice, cum ar fi Citrus aurantium L. care nu demonstrează nicio îmbunătățire a obezității la șoarecii hrăniți cu dietă normală [17, 20, 25, 26]. Efectul preventiv al Citrus unshiu a fost raportată atrofia mușchilor scheletici și pierderea în greutate prin suprimarea inflamației sistemice și producerea factorilor procachectici la șoarecii purtători de tumori [27]. Rezultatele noastre au arătat că CUPP are un efect antioxidant după 4 săptămâni de tratament, cu 500 de grame de reducere a greutății subiecților obezi. Studii anterioare privind Citrus unshiu și-au demonstrat efectul antiobezității după 9 săptămâni de administrare la șobolani masculi Sprague-Dawley hrăniți cu diete bogate în grăsimi, precum și după 5 sau 6 săptămâni de administrare la șoareci hrăniți cu diete normale [17, 20]. Prin urmare, sa propus ca perioada de observație să fie mai mare de 4 săptămâni pentru a observa un efect suficient al CUPP asupra pierderii în greutate.

Populația noastră de studiu a fost în principal femeile de vârstă mijlocie care se confruntă cu modificări ale hormonului estrogen la menopauză, o afecțiune cunoscută a fi asociată cu obezitatea și hiperlipidemia [32]. Coaja de Citrus unshiu poate reduce semnificativ concentrațiile de TC și TG în ficatul șobolanilor ovariectomizați care prezintă tulburări metabolice lipidice evidente [28]. Prin urmare, s-a emis ipoteza că CUPP ar putea fi mai benefic pentru persoanele cu dislipidemie și pentru cei care sufereau de o reducere a nivelului de estrogen. În studiul nostru, efectul de scădere a lipidelor din tratamentul CUPP a fost independent de pierderea în greutate sau de medicamentele cu statine. Prin urmare, CUPP ar putea ajuta la starea dislipidemiei la persoanele cu masă corporală slabă sau la pacienții ale căror niveluri de lipide rămân necontrolate chiar și prin medicamente cu statine. Tratamentul CUPP este tolerabil numai cu efecte adverse nehematologice minore, incluzând disconfort gastro-intestinal (16,1%) și diaree ușoară (6,8%). În unele cazuri, s-a observat îmbunătățirea constipației. Ar putea fi explicată prin creșterea motilității gastro-intestinale de către CUPP pe baza unui studiu preclinic [14]. Niciunul dintre pacienții noștri nu a întrerupt tratamentul CUPP din cauza evenimentelor adverse legate de CUPP.

În concluzie, acest studiu arată că tratamentul CUPP este bine tolerat la pacienții supraponderali sau obezi pentru controlul greutății. Poate îmbunătăți nivelul lipidelor la cei cu dislipidemie moderată, fie singur, fie în combinație cu o statină. Prin urmare, rezultatele noastre încurajează studii suplimentare cu privire la efectul de scădere a lipidelor al CUPP sau al flavonoidelor sale datorită toxicității scăzute și mecanismului de acțiune diferit în comparație cu medicamentele convenționale cu statine. Sunt necesare studii clinice suplimentare multicentrice, randomizate și bine controlate, care implică populații mari, pentru a evalua eficacitatea și siguranța CUPP în tratamentul obezității și dislipidemiei.

Disponibilitatea datelor

Datele utilizate pentru a susține concluziile acestui studiu sunt disponibile la http://jikom.or.kr/.

Conflicte de interes

Autorii declară că nu au conflicte de interese legate de acest studiu.

Mulțumiri

Acest studiu a fost susținut de Proiectul de cercetare Bio-Sinergie (NRF-2017M3A9C4065964) al Ministerului Științei, TIC și Planificării Viitoare prin Fundația Națională de Cercetare și de Institutul de Medicină Coreeană Jeju (JIKM), Republica Coreea.

Referințe