Marilyn M. Simpson Profesor
Investigator, Institutul Medical Howard Hughes

care joacă

Friedman studiază mecanismele moleculare care reglează aportul alimentar și greutatea corporală. Studiile genetice efectuate la șoareci l-au determinat să identifice leptina, un hormon produs de țesutul adipos care joacă un rol cheie în controlul apetitului și al greutății. Lucrarea sa actuală explorează mecanismele prin care leptina mediază aceste funcții și încearcă să identifice alți regulatori cheie ai greutății corporale.

Leptina menține greutatea corporală într-un interval relativ restrâns. Creșterea masei grase crește nivelul de leptină, ceea ce la rândul său reduce greutatea corporală; scăderea masei grase scade nivelul leptinei și crește greutatea corporală. Defectele genei leptinei sunt asociate cu obezitate severă, iar tratamentul cu leptină normalizează greutatea la acești pacienți. Leptina îmbunătățește, de asemenea, diabetul sever și lipidele anormale la pacienții cu lipodistrofie și este acum un tratament aprobat de FDA pentru această afecțiune.

Circuite neuronale care reglementează aportul alimentar

Leptina acționează asupra seturilor discrete de neuroni pentru a regla apetitul și are efecte puternice asupra reproducerii, funcției imune, altor sisteme endocrine și funcției multor hormoni. Friedman și colegii săi delimitează efectele neuronale precise ale leptinei și mecanismele prin care aceasta modifică comportamentul. Laboratorul a constatat că leptina reduce consumul de alimente prin scăderea plăcerii asociate cu alimentele și că modulează activitatea neuronilor din hipotalamus care exprimă o peptidă numită MCH, care joacă un rol cheie în detectarea valorii recompensei alimentelor. Laboratorul a identificat, de asemenea, neuroni care reglează pofta de mâncare; modularea activității acestor neuroni poate modifica greutatea corporală, oferind astfel o nouă abordare potențială pentru tratarea obezității. Încă alte experimente au delimitat circuitele neuronale care leagă indicii învățate de aportul crescut de alimente și mecanismele care scad aportul de alimente după stres.

Reglarea expresiei genei Leptinei

Laboratorul Friedman a identificat secvențe de reglare a ADN-ului și un ARN lung necodificator specific grăsimii care controlează expresia genei leptinei. Ei au descoperit că șoarecii cu o mutație în acest ARN, numit LncOb, prezintă o masă crescută de grăsime cu niveluri reduse de leptină. Șoarecii cărora le lipsește LncOb au niveluri mai mici de leptină decât martorii și devin mai obezi la o dietă bogată în grăsimi, dar prezintă o pierdere semnificativă în greutate după tratamentul cu leptină. Aceste studii sugerează că persoanele cu obezitate și niveluri scăzute de leptină ar putea răspunde în mod similar.

Reglementarea Inervației Grăsimilor

Leptina interacționează cu sistemul nervos simpatic, care joacă un rol important în reglarea cantității de energie care depozitează sau arde celulele adipoase. Studii recente au arătat că grăsimea la animalele cu deficit de leptină lipsește aproape complet de nervii simpatici și că tratamentul cu leptină reface acești nervi în decurs de 7 până la 10 zile. Laboratorul Friedman a delimitat întregul circuit neuronal responsabil de aceste modificări induse de leptină. Aceasta implică activarea mediată de leptină a neuronilor din hipotalamus care exprimă o proteină numită BDNF. Blocarea semnalizării BDNF de la hipotalamus la măduva spinării afectează capacitatea leptinei de a induce creșterea nervului în grăsime. Studiile actuale urmăresc să înțeleagă modul în care BDNF induce creșterea nervului țesutului adipos.

Studii genetice ale bolilor metabolice la oameni

Laboratorul Friedman efectuează studii genetice asupra familiilor consanguine cu obezitate severă sau o afecțiune hormonală numită sindromul ovarului polichistic (SOP), în colaborare cu Tayfun Özçelik de la Universitatea Bilkent din Ankara, Turcia. Echipa analizează secvențele ADN din aceste populații, în colaborare cu laboratorul Lifton, pentru a identifica mutațiile ADN care contribuie la diferențe de greutate sau care conduc la SOP.