Un xenobiotic este definit ca un produs chimic care nu este utilizat de organismul de referință ca substanță nutritivă, nu este esențial pentru organismul de referință pentru menținerea funcției fiziologice/biochimice normale și a homeostaziei și nu face parte din gama convențională de produse chimice. sintetizate din substanțe chimice nutritive de către organismul de referință în metabolismul intermediar normal.

Termeni asociați:

Descărcați în format PDF

Despre această pagină

Toxicologie și medii umane

Abstract

Xenobioticele au fost definite ca substanțe chimice la care este expus un organism care sunt extrinseci la metabolismul normal al acelui organism. Fără metabolism, mulți xenobiotici ar atinge concentrații toxice. Cea mai mare activitate metabolică din interiorul celulei necesită energie, cofactori și enzime pentru a se produce. Enzimele metabolizatoare xenobiotice pot fi împărțite în fazele I, faza II și enzime transportoare. Xenobioticele lipofile sunt adesea metabolizate mai întâi de enzimele de fază I, care funcționează pentru a face xenobioticele mai polare și de a oferi locuri pentru reacțiile de conjugare. Enzimele de fază II sunt enzime conjugante și pot interacționa direct cu xenobiotice, dar mai frecvent interacționează cu metaboliții produși de enzimele de fază I. Atât prin transportul pasiv, cât și prin cel activ, acești metaboliți mai polari sunt eliminați. Majoritatea xenobioticelor sunt eliminate prin intermediul mai multor enzime și căi. Relația dintre concentrațiile chimice, afinitatea și cantitatea enzimei și disponibilitatea cofactorului determină adesea ce reacții metabolice domină la un individ dat.

Toxicocinetica și toxicodinamica

Tim J. Evans DVM, MS, doctorat, DACT, DABVT, în toxicologia animalelor mici (ediția a treia), 2013

Depozite de stocare Xenobiotic

Obezitatea, hipogonadismul și fertilitatea masculină - rolul dietei și al mediului

Xenobiotice

Xenobioticele sunt definite ca fiind compuși chimici care sunt prezenți în sistemele biologice, dar străini acestora. Exemple ale acestor xenobiotice pot fi găsite în expuneri ambientale și profesionale, inclusiv poluanți ai apei, cum ar fi dibutil ftalați (DBP), poluanți organoclorurați persistenți, bifenil policlorurat, pesticide (DBCP, malation, atrazină) și ftalați. S-a constatat că multe dintre xenobiotice au efecte estrogenice care afectează negativ fertilitatea masculină. Alți agenți de mediu, cum ar fi căldura, radiațiile, hipoxia, efortul fizic greu și stresul psihologic pot contribui, de asemenea, la modificarea fertilității la bărbați [12] .

Rinichi și căile urinare inferioare

Prezentare generală și clasificare

Considerente Generale

Leziunea renală asociată cu xenobiotic depinde în mod tipic de concentrația selectivă a fragmentului toxic la celula țintă sau la organelul subcelular. Această concentrație este favorizată de funcția normală a rinichiului. Mărimea fluxului sanguin pe gram de parenchim renal este mai mare decât pentru orice alt țesut. Filtrarea glomerulară cu reabsorbție tubulară servește la concentrarea în continuare a resturilor potențial toxice. Transportul tubular are loc prin legarea de proteine ​​cu endocitoză, prin legătura activă sau pasivă cu transportul dependent de hidroliză ATP, cum ar fi pompa de sodiu, sau prin transportul anionului organic sau al cationilor. Concomitent, permeabilitatea selectivă a membranei poate servi la menținerea concentrațiilor critice ale moleculelor concentrate prin transport.

Rinichiul are capacitatea de a disocia substanțele toxice legate de proteine, o astfel de legare servind pentru a proteja alte țesuturi de agentul nociv. Rinichiul are, de asemenea, capacitatea de a modifica pH-ul fluidului tubular, care poate servi la transformarea substanțelor dizolvate într-o formă reactivă. În cele din urmă, rinichiul participă la metabolismul xenobioticelor. Metabolismul renal cu derivarea intermediarilor electrofili reactivi provoacă leziuni în urma reacției covalente sau a reacției peroxidatice cu macromoleculele celulei țintă.

Clasificarea nefrotoxinelor

Clasificare în funcție de caracteristicile funcționale și structurale ale xenobioticului

Nefrotoxicanții pot fi clasificați în funcție de caracteristicile structurale sau funcționale intrinseci ale xenobioticului într-una (sau mai multe) dintre următoarele clase: caracteristici funcționale/structurale ale xenobioticului; mecanism de rănire; și țintă subtopografică. Această clasificare are relevanță, deoarece membrii clasei acționează adesea prin mecanisme similare. În plus, această clasificare servește pentru a ajuta la clasificarea și organizarea gândirii cu privire la numărul altfel exhaustiv de nefrotoxine individuale. Listarea nefrotoxinelor pe clase funcționale în Tabelul 11.2 nu este considerată inclusivă. Sunt excluse substanțele chimice obscure sau care provoacă perturbații funcționale fără dovezi clare ale alterării morfologice. Această listă subliniază nefrotoxicanții de laborator și animalele domestice, deși majoritatea agenților provoacă leziuni comparabile la toate speciile de laborator și la speciile superioare. Excepțiile notabile sunt abordate în secțiunile următoare. Această listă consideră în continuare în principal xenobiotice sau agenți pentru care apare leziuni la rinichi ca un răspuns toxic major al gazdei. Informații mai detaliate cu privire la substanțele toxice care cauzează leziuni ale tractului urinar și renal la animalele domestice sunt prezentate în tabelele 11.3 și 11.4 .

Tabelul 11.2. Listarea și clasificarea nefrotoxicanților selectați în funcție de caracteristicile funcționale ale agentului inductor

Factori hemodinamici și prerenali
Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
Hipertensiune
Cardiotonic
Ischemie
Şoc
Proteine ​​și aminoacizi
Albumină
Globulină Alpha2u
Bence - Jones
D-serină
Proteine ​​dietetice
Hemoglobină
Lizinoalanină
Lizozim
Acid maleic
Mioglobina
Toxine naturale
Aflatoxină
Ocratoxină A
Citrin
Acidul Aristolochic
Toxine bacteriene
Monocrotalină
Derivați furani
Lantana camara
Halogeton
Rubarbă
Izoniazidă
Metildopa
Propanolol
ACTH
Bilirubina
Calciu
Fluor
Glucoză
Fier
Magneziu
Fosfat
Potasiu
Sodiu
Serotonina
Vitamina D2
Zinc
Agenți fizici
Șoc electric
Lovitură de căldură
Radiații
Metale
Aluminiu
Antimoniu
Arsenic (organic)
Beriliu
Bismut
Cadmiu
Cupru
Aur
Conduce
Litiu
Clorură de mercur
Nichel
Rubidiu
Trimetilin
Uraniu
Antibiotice/antifungice/antimalarice
Amikacin
Amoxicilină
Amfotericina B
Bacitracină
Compuși beta-lactamici
Cefalexină
Cefaloridina
Ciprofloxacină
Colistin
Eritromicina
Gentamicină
Kanamicină
Netilmicina
Neomicină
Polimixine
Chinadoni
Rifampin
Sulfonamide
Streptomicină
Tobramicină
Vancomicină
Agenți osmotici și diuretice
Inhibitori ai anhidrazei carbonice
Dextran
Acid etacrilic
Furosamidă
Manitol
Zaharoza
Tiazide
Torasemide
Solventi organici
Tetraclorură de carbon
Cloroform
Alifatice halogenate
Toluen
Trihalometani
Tricloretilenă
Toxici biologici sintetici
Fumiganți/nematocide
1,2-dibrometan
1,2-dibrometan-3-cloropropan
Germicide
O-benzil-p-clorofenol
Erbicide
Compuși bipyridium, de exemplu, paraquat
Insecticide
Hidrocarburi clorurate
Hexaclorociclohexan
Compuși organofosforici
Toxafen
Aditiv pentru benzină
1,2-dicloroetan
Terapeutice diverse
Interferon
Gamma globulină IV
Aciclovir
Aziotioprina
Cimetidină
Foscarnet
Probenicid
Captopril
Clofibrează
Glicole
Dietilen glicol
Dietilen glicol monoetil
Diclorură de etilenă
Etilen glicol
Dinitrit de etilen glicol
Hexaclor-1,3-butadienă
Organonitrilii
Propilen glicol
Acrilonitril
Produse chimice industriale
Stiren
Chelatori
Difosfonați (Cl2 MDP, EHDP)
Acid etilendiamin tetraacetic (EDTA)
Acid nitrilotriacetic (NTA)
Analgezice/anestezice/anticonvulsivante
Halotan
Metoxifluran
Carbamazepina
Hidantoina
Heroina
Procacainamidă
Terapie împotriva cancerului/imunosupresoare
Adriamicină
5-azacididină
Carboplatină
Cisplatină
Ciclofosfamidă
Ciclosporina A
Doxorubicină
Azotat de galiu
Ifosfamida
Metotraxat
Mitomicină
Nitosourea
Puromicina
Streptozotocin
Tacrolimus
Vincristine
Agenți de diagnostic, radiocontrast
Diatrizoat
Iodură
Terapia hiperuricacidemiei
Alopurinol
Agenți antifertilitate masculini
α-clorhidrina
Antiinflamatoare nesteroidiene
Acetaminofen/paracetamol
Ibuprofen
Indometacin
Naproxen
Meloxican
Fenacetină
Salicilați
Sulindac
Rofecoxib
Fenoprofen
Piroxicam
Tolmeitin

Tabelul 11.3. Toxici selectați care provoacă toxicitate renală și scăderea tractului urinar la animalele domestice

Tabelul 11.4. Medicamente selectate care determină toxicitate renală și scăderea tractului urinar la animalele domestice

Categoria Medicament Specii afectate Toxicitate Mecanismul toxicității Alte organe afectate
Antiinflamatoare, analgeziceFenil butazonă, flunixină megluminăCai, viteNecroză papilarăInhibarea sintezei prostaglandinei și a vasoconstricțieiTractul gastrointestinal (GI)
Unele AINS, analgezice (de exemplu, aspirină, carprofen, ibuprofen, naproxen, diclofenac)Câini, pisici, vulturiDegenerescență/necroză tubulară, necroză papilară ocazional la câiniElectrofil, bioactivare în unele cazuriFicatul, tractul gastro-intestinal în unele cazuri
AntineoplasticeCisplatinăCâineDegenerare tubulară/necrozăActivarea metabolică, afectează respirația celulară; proapoptoticTractul intestinal, măduva osoasă
CiclofosfamidăCâineHemoragia și necroza vezicii urinareBioactivarea citocromului P450, acroleina este un metabolit activ; proapoptotic
AntimicrobieneAminoglicozide: gentamicină, neomicină, kanamicină, streptomicină, tobramicinăToate speciile, inclusiv șerpiiNecroză tubulară proximalăLeziunea lizozomală; stres oxidativ
TetraciclineToate speciileDegenerescența tubulară Dinți și os (la tineri), ficat ocazional
Ciclosporină (agent imunosupresor)Câini, pisiciNecroză tubulară acută Vasculopatie Sistem imunitar
Glomerulopatie
Nefropatie cronică cu fibroză interstițială
SulfonamideRumegătoareDegenerescența tubulară, cristale la examenul brutFormarea cristalelor
AntifungiceAmfotericina BCâini, pisiciNecroză tubularăVasoconstricție
Clasificare conform mecanismului de vătămare

Xenobioticele care cauzează leziuni renale pot fi, de asemenea, clasificate prin mecanism în una dintre următoarele cinci categorii: xenobiotice care perturbă direct funcția organului celulară sau subcelulară; xenobiotice care cauzează leziuni prin intermediari reactivi sau stres peroxidativ; xenobiotice care perturbă nivelurile de substrat celular, interstițial sau lumenal; xenobiotice care perturbă hemodinamica renală; și xenobiotice care provoacă leziuni imun-mediate.

Clasificare în funcție de ținta subtopografică

O subclasificare ulterioară a nefrotoxinelor are loc prin situl țintă sub organografic, precum și subcelular. Localizarea predilecției organelor subtopografice și subcelulare necesită studii de secvență în timp, cu evaluare microscopică ușoară și electronică. Identificarea sitului țintă este un pas integral în studiile de patogenie. Cu toate acestea, simpla identificare a locului țintă pentru un xenobiotic nu identifică mecanismul leziunii. Următoarea secțiune discută nefrotoxicanții bine caracterizați pe baza site-ului țintă al organelor subtopografice și subcelulare definite pentru a exemplifica mecanisme specifice de leziune.

Societatea internațională pentru studiul xenobioticelor

ISSX are, de asemenea, un program de premiere pentru a încuraja și recunoaște oamenii de știință care sunt activi în domeniu sau cei care au adus o contribuție semnificativă la domeniu. Aceste premii sunt după cum urmează:

Premii regionale pentru realizări științifice - conferite unui membru ISSX care a adus contribuții științifice majore în domeniu în regiunea geografică a Europei, Asia Pacific și America de Nord.

Premii regionale pentru investigatori noi - conferite membrilor ISSX care au adus contribuții substanțiale în domeniu în cei 5-10 ani de carieră timpurie. Scopul acestor premii este de a încuraja și recunoaște oamenii de știință în curs de dezvoltare care sunt activi în domeniu în regiunile geografice din Europa, Asia Pacific și America de Nord.

R.T. Premiul Williams Distinguished Scientific Achievement Award - sponsorizat de Charles Crespi și Family - conferit unui om de știință din orice regiune care a adus contribuții substanțiale și revoluționare în domeniu de-a lungul anilor.

Premiul pentru servicii distincte Frederick J. Di Carlo - conferit unui membru ISSX din orice regiune care a servit în mod constant societatea și a oferit servicii pentru a-și atinge obiectivele.

Biotehnologie și siguranță de mediu

6.16.5.2.2 Imobilizarea contaminanților în substanțele humice din sol cu ​​ajutorul enzimelor oxidative

Hormoni ai sistemului limbic

Ralf P. Meyer,. Marcel Gehlhaus, în Vitamine și hormoni, 2010

Compușii xenobiotici intră în creier prin nutriție, medii și medicamente. Pentru a menține homeostazia intrinsecă, creierul trebuie să se adapteze la influxul xenobiotic. Printre altele, hormonii steroizi apar ca mediatori cruciale în acest proces. Cu toate acestea, în special în terapia bolilor neurologice sau a tumorilor cerebrale, se recomandă aplicarea pe termen lung a medicamentelor neuroactive. Câteva afecțiuni maligne importante din punct de vedere clinic bazate pe dezechilibru hormonal cresc după tratamentul cu medicamente neuroactive, de exemplu, tulburări sexuale și mentale sau modificări cognitive severe. O discuție încrucișată medicament - hormon care se desfășoară asupra inducției citocromului P450 mediată de medicament predominant în sistemul limbic și bariera hemato-encefalică, prin urmare modificarea metabolismului hormonului steroid și schimbarea mediată de P450 a expresiei și semnalizării receptorilor hormonilor steroizi poate servi drept explicație pentru astfel de tulburări. În special, interacțiunea dintre expresia AR și P450 la bariera hematoencefalică și la structurile sistemului limbic are un interes considerabil în înțelegerea reacției creierului la tratamentul xenobiotic. Acest capitol rezumă modelele și conceptele actuale privind reacția creierului după ce xenobioticele au traversat bariera hematoencefalică și au invadat sistemul limbic.

Compuși organici recalcitranți

2.1.2 Xenobiotic

Xenobiotic înseamnă „străin de viață”. Este un termen aplicat multor substanțe chimice organice recalcitrante. Acestea sunt substanțe chimice sintetice și nu se găsesc în natură. Ele vor conține elemente structurale care sunt necunoscute sau rare în natură și/sau sunt asamblate într-o structură care nu este naturală. Exemple de astfel de elemente structurale sunt acizii sulfonici aromatici (găsiți de exemplu în agenții tensioactivi alchil benzensulfonat și mulți coloranți); policlorurarea unui alcan sau a unui compus aromatic; iar legătura diazo. Exemple sunt date în Fig. 34.1 .

care sunt

FIG. 34.1. Exemple de compuși xenobiotici recalcitranți. (a) DDT (1,1,1-triclor-2,2-di (clorofenil) etan) insecticid; b) PCB (bifenil policlorurat) utilizat în transformatoarele electrice; (c) tartrazină, un colorant azoic folosit ca colorant alimentar; (d) Alchil benzen sulfonat liniar, un agent tensioactiv.

Unii cercetători folosesc și termenul „concentrație xenobiotică”, adică o concentrație care nu se găsește în natură - deci este posibil să avem un compus natural prezent la o concentrație xenobiotică. O astfel de concentrație poate apărea ca urmare, de exemplu, a unei scurgeri de petrol sau a descărcării unui efluent industrial.

Sistemul respirator

Căi de expunere

Xenobioticele pot ajunge în căile respiratorii fie prin aer inspirat, fie prin fluxul sanguin. Inhalarea este o cale de expunere majoră, căile respiratorii fiind la primul punct de contact cu substanțele toxice din aer. La om, aproximativ 23.000 de litri de aer pe zi interacționează cu 70 m 2 din suprafața căilor respiratorii. Xenobioticele pot pătrunde în fluxul sanguin după ingestie, administrare parenterală sau absorbție a pielii. La om, volumul de sânge care circulă prin plămâni poate varia de la 6-8 litri pe minut, până la 20-30 litri pe minut, în funcție de activitatea fizică. Este singurul organ al cărui pat capilar primește întregul debit cardiac.

Patologie toxicologică generală

3. Reabsorbția activă a xenobioticelor

Xenobioticele sunt reabsorbite de sistemele purtătoare care există pentru reabsorbția substanțelor nutritive filtrate. Sistemul major pentru reabsorbția aminoacizilor este γ-glutamil transpeptidaza, implicată în special în prevenirea pierderii urinare de cisteină și glutation. Când γ-glutamil transpeptidaza este inhibată, conjugatele xenobiotice ale GSH și cisteinei apar în urină, indicând faptul că acești conjugați sunt reabsorbiți în mod normal. Mai multe metale sunt, de asemenea, reabsorbite, deși până în prezent se știe puțin despre mecanismele de absorbție. Plumbul se acumulează în nucleu ca un corp de incluziune nucleară vizibil microscopic, iar cadmiul se acumulează legat de metalotioneina citosolică. Nici plumbul, nici cadmiul nu par să reintroducă circulația, acumulându-se cronic în rinichi și producând în cele din urmă nefrotoxicitate.

  •