Barry A. Borlaug, MD, Clinica și Fundația Mayo, 200 First Street SW, Rochester, MN 55905. E-mail

energetice

Departamentul de Medicină Cardiovasculară, Clinica Mayo, Rochester, MN (B.A.B.).

Departamentul de Medicină Internă și Centrul de Cercetare Imagistică Avansată, Universitatea Texas Southwestern, Dallas, TX (C.R.M.).

Articol, a se vedea p 1152

Rasa umană se confruntă cu o epidemie de obezitate care nu a mai fost văzută niciodată pe planeta Pământ. Numai în Statele Unite, se preconizează că prevalența obezității va crește la 50% în doar 10 ani, o creștere uluitoare de la 15% la mijlocul anilor 1970. 1 Obezitatea este un factor de risc major pentru o serie de tulburări cardiovasculare, inclusiv insuficiența cardiacă și, în special, insuficiența cardiacă cu fracție de ejecție conservată (HFpEF). Există mai multe mecanisme prin care obezitatea provoacă sistemul cardiovascular să producă în cele din urmă HFpEF, inclusiv retenția volumului renal, inflamația sistemică, încărcarea cardiacă excesivă, rezistența la insulină și modificările metabolismului celular. 2

Efectele obezității asupra miocitului cardiac abia încep să se concentreze. Studiile anterioare au sugerat efecte toxice directe mediate de acumularea de lipide în inimă ca promotori ai disfuncției miocardice la pacienții cu obezitate. 3 Creșterea greutății corporale este direct corelată cu creșterea consumului de oxigen miocardic și absorbția de acizi grași liberi. 4 Acest exces de oxidare a grăsimilor favorizează ineficiența energetică și poate contribui, de asemenea, la generarea de specii de oxigen lipotoxic și reactiv. Pacienții cu obezitate prezintă deficiențe energetice miocardice. 5 Aceasta pune inima obeză într-o poziție dezavantajată din punct de vedere energetic, mai ales având în vedere că volumul de muncă cardiac crește izbitor cu obezitatea, atât în ​​repaus, cât și cu efort atunci când tensiunea arterială și debitul cardiac cresc. 2.6 Nu este clar modul în care inima obeză se adaptează la acest deficit de energie sau modul în care aceste adaptări ar putea afecta rezerva cardiacă.

Un subgrup de participanți obezi (n = 36) a suferit apoi o intervenție dietetică de scădere în greutate de 6 luni, după care 27 dintre participanți au pierdut în greutate (reducere de 11 ± 5% a masei corporale). 7 Pierderea în greutate a îmbunătățit sensibilitatea la insulină, a redus masa ventriculară stângă și a scăzut grăsimea viscerală. Acest lucru a fost asociat cu o îmbunătățire a fosfocreatinei/ATP și reduceri corespunzătoare ale livrării de ATP și kf CK la valorile în repaus, care au fost similare valorilor la voluntarii non-obezi. La 6 dintre participanții obezi care au slăbit, testarea dobutaminei a fost repetată, relevând îmbunătățiri semnificative ale rezervei de energie cu exerciții fizice, cu îmbunătățiri mai mari mediate de dobutamină în livrarea de ATP și kf CK. Autorii concluzionează că livrarea miocardică de ATP este menținută în obezitate prin creșteri compensatorii ale cineticii creatin kinazei, dar aceasta diminuează capacitatea de rezervă a inimii de a spori funcția cu stresul, care poate oferi un mecanism energetic care stă la baza intoleranței la efort la obezitate. 7

Creatin kinaza îndeplinește cel puțin 2 funcții în inimă (Figura [A]). Un rol este ca un tampon de energie. Dacă cererea de ATP depășește aprovizionarea, de exemplu în timpul ischemiei tranzitorii sau a creșterii rapide a sarcinii mecanice, legătura fosfat de mare energie a fosfocreatinei este transferată la ADP, pentru a regenera rapid ATP și a menține procesele critice dependente de ATP, cum ar fi contracția, pomparea Ca 2+ în reticulul sarcoplasmatic și menținerea gradientului electrochimic al Na +. Deoarece ATP se poate difuza relativ lent în citosol, celălalt rol al creatin kinazei este de a transporta legături fosfat cu energie ridicată de la locul de generare în mitocondrii la locul de utilizare la miofibrile. Deși Rayner și colegii săi au subliniat rolul de transfer al creatin kinazei, studiile unor izoenzime ale creatin kinazei folosind modele knock-out murin nu găsesc efecte substanțiale asupra hemodinamicii cardiace în timpul modificărilor de încărcare, 8,9 indicând probabil că poate apărea o fracțiune semnificativă din livrarea ATP către miofibrile independent de sistemul creatin kinazei. Cu toate acestea, punctul cheie este că activitatea creatin kinazei defectă poate afecta atât tamponarea temporală cât și spațială a disponibilității ATP, cu efecte dăunătoare. 10

Datele raportate de Rayner și colab oferă o nouă perspectivă valoroasă asupra naturii disfuncției cardiace în obezitate, cu implicații foarte importante pentru HFpEF, poate cea mai frecventă și mai dificilă tratare a sechelelor cardiace ale obezității de lungă durată. 2 La fel ca energetica miocardică la voluntarii din studiul actual, funcția ventriculară este adesea bine păstrată în repaus la pacienții cu HFpEF, dar există limitări marcate în timpul exercițiului (Figura [B]). 11,12 Aceste deficite de rezervă sunt și mai afectate la pacienții cu fenotip obez de HFpEF2 și sunt direct legate de anomaliile hemodinamice care se dezvoltă în timpul stresului (Figura [C]). 11 Deși limitarea rezervelor este bine documentată în HFpEF, mecanismele sale celulare nu sunt bine înțelese. Constatările de la Rayner și colegii săi ridică posibilitatea ca anomaliile energetice să joace, de asemenea, un rol la pacienții cu fenotip obez de HFpEF. 2.12

La pacienții obezi, activitatea cardiacă a crescut cu dobutamină, dar livrarea ATP și kf CK nu au fost mărite pentru a se potrivi cu cererea crescută. 7 Acest lucru sugerează că disponibilitatea energiei a fost compromisă și că sursele alternative de energie erau solicitate cu stres, cum ar fi cu glicoliza anaerobă. Prin modificarea nivelului de metabolit intracelular și a pH-ului, acest lucru ar putea influența și funcția miocitelor. Un aport inadecvat de ATP poate interfera, de asemenea, cu manipularea calciului și interacțiunile filamentelor groase - subțiri, care pot contribui în continuare la afectări funcționale și hemodinamice.

Poate că cea mai interesantă constatare este raportul redus fosfocreatină/ATP la subiecții obezi în condiții de bază. 7 După cum sa menționat mai sus, ADP este un substrat pentru CK. Orice scădere a fosfocreatinei/ATP, absența altor modificări majore în sistem, cum ar fi pH-ul intracelular, înseamnă că [ADP] trebuie să crească în condiții de echilibru. În general, se crede că controlul respirației mitocondriale implică ATP/ADP, [ADP] liber sau o combinație a substraturilor pentru sinteza ATP. Prin urmare, scăderea observată a fosfocreatinei/ATP indică întreruperea controlului mitocondrial. Mecanismul poate fi doar o chestiune de speculație, deoarece controlul respirației implică interacțiunea complexă a mai multor procese: glicoliză, β-oxidare, ciclul Krebs, transportul electronilor, fosforilarea oxidativă și numeroși transportori. În studiile asupra inimii izolate, se știe că modificările substraturilor disponibile pentru oxidare, de exemplu trecerea exclusivă de la glucoză la piruvat sau grăsimi, pot provoca modificări semnificative ale fosfocreatinei/ATP. 13-15 Asemenea schimbări dramatice în oxidarea substratului in vivo sunt improbabile, dar aceste studii ilustrează interacțiunile complicate dintre combustibili oxidativi și energie.

Autorii trebuie lăudați pentru acest studiu de referință, care are implicații majore pentru înțelegerea obezității și a bolilor cardiace legate de obezitate, cum ar fi HFpEF. Combinația atât a comparațiilor transversale, cât și a evaluărilor de intervenție post-pierdere în greutate la pacienții umani, cu evaluări de odihnă și rezerve de stres, utilizând măsuri sofisticate de ultimă generație ale energeticii sunt toate punctele forte. 7 Dimensiunea modestă a eșantionului, lipsa datelor hemodinamice invazive și timpul variabil de evaluare de urmărire sunt limitări minore, dar notabile, după cum au recunoscut autorii.

Deși nu este clar de ce fosfocreatina/ATP este redusă la subiecții obezi în primul rând, pare cel mai probabil că modificările observate în kf CK sunt pur și simplu adaptări la o stare de lipsă cronică de energie, așa cum au sugerat autorii. 7 Ultima constatare este ironică, având în vedere surplusul de combustibil disponibil pentru inima obeză, unde depozitele de grăsimi sunt în mod clar crescute, la fel ca și absorbția gratuită a acizilor grași și oxidarea grăsimilor. 4 Această observație subliniază modul în care inima umană nu este construită pentru un astfel de exces. În acest sens, constatarea autorilor că pierderea în greutate a îmbunătățit furnizarea de energie a miocitelor este extrem de importantă. 7 Acest lucru ridică întrebarea dacă modificările favorabile ale energiei cardiace pot explica parțial îmbunătățirile hemodinamice care apar în urma pierderii în greutate. 6 Rayner și colegii săi oferă o contribuție valoroasă care ne ajută să înțelegem natura disfuncției cardiace în obezitate. Împreună cu alții, aceste date sporesc importanța studiului suplimentar asupra mecanismelor și tratamentului pentru disfuncția cardiacă la persoanele cu exces de grăsime. Poate că atunci vom putea în cele din urmă să oprim valul crescător al tulburărilor cardiace legate de obezitate, cum ar fi HFpEF.

Mulțumiri

Dr. Borlaug este susținut de R01 HL128526 și U01 HL125205. Dr. Malloy este susținut de P41 EB015908.