Amy Patural, MS, M.P.H.

Un virus rar cuplat cu un sistem imunitar bolnav poate duce la sarcomul Kaposi. Restabilirea funcției imune poate ajuta la combaterea acesteia.

explorarea

Alex C. * era adolescent în 2007, când medicii i-au spus că are boala Crohn, o afecțiune inflamatorie cronică intestinală care provoacă dureri abdominale, diaree, scădere în greutate, anemie și oboseală. Timp de mai bine de un deceniu, Alex a gestionat boala cu modificări ale stilului de viață și medicamente. Apoi, în vara anului 2018, a slăbit în mod neașteptat, scăzând de la 135 de lire sterline la 115 în decurs de șase săptămâni. Se simțea slăbit și obosit, unele nopți trezindu-se ud de sudoare. Suspectând înrăutățirea lui Crohn, medicul său a ordonat o colonoscopie.

„Când m-am trezit din procedură, aș putea spune medicilor că știau că ceva nu este în regulă”, spune Alex, acum în vârstă de 25 de ani. Deoarece nu are HIV, nu a fost pregătit să afle că a avut un cancer rar care afectează de obicei persoanele care au virusul: sarcomul Kaposi, uneori numit KS.

Sarcomul Kaposi se formează din celulele din căptușeala vaselor de sânge și limfatice. „KS este diferit de alte tipuri de cancer prin faptul că apare de obicei în mai multe locuri din corp, mai degrabă decât din o singură celulă malignă”, spune Dr. Robert Yarchoan, șef al filialei maligne HIV și SIDA la Centrul de Cercetare a Cancerului și director al Biroului HIV și SIDA al Institutului Național al Cancerului (NCI).

Sarcomul Kaposi este foarte rar în Statele Unite. Experții estimează că în fiecare an, aproximativ șase din 1 milion de americani primesc diagnosticul. Este deosebit de rar în rândul tinerilor precum Alex care sunt HIV-negativi. Motivele: sarcomul Kaposi se dezvoltă doar în rândul micului grup de americani care au herpesvirus uman 8, numit și herpesvirus asociat sarcomului Kaposi (KSHV). În plus, se dezvoltă de obicei la persoanele care au și o imunodeficiență precum HIV; în unele cazuri, este asociat cu pierderea funcției imune din cauza vârstei mai înaintate.

„În Statele Unite, doar aproximativ 5% din populație este infectată cu KSHV”, spune Dr. Thomas Uldrick Jr., șef adjunct al oncologiei globale la Fred Hutchinson Cancer Research Center din Seattle. Cu toate acestea, anumite grupuri de oameni din SUA, cum ar fi bărbații homosexuali și imigranții din Africa, sunt mai susceptibili de a fi infectați. Majoritatea nu își dau seama că au KSHV, deoarece sistemul imunitar îl ține sub control. Dar la persoanele cu un sistem imunitar slăbit, precum Alex, KSHV pare să se înmulțească și să declanșeze sarcomul Kaposi.

De obicei, medicii diagnosticează sarcomul Kaposi atunci când apar leziuni pe piele sau în alte zone ale corpului, cum ar fi în interiorul gurii, rectului sau pleoapelor. În unele cazuri, cancerul nu este detectat până când leziunile nu provoacă simptome. Leziunile din gură și gât pot îngreuna înghițirea, cele din plămâni pot interfera cu respirația, iar cele din tractul digestiv pot provoca dureri abdominale și disconfort. Uneori, leziunile sângerează, ceea ce poate duce la scăderea numărului de celule roșii din sânge și simptome, cum ar fi oboseală și dificultăți de respirație.

Simptomul principal al lui Alex a fost diareea aproape orară, lăsându-l lipsit de somn, subnutriți și sever deshidratat. El a fost internat la spital, unde medicii au descoperit că luptă cu mai multe infecții, inclusiv E. coli, norovirus și, bineînțeles, sarcomul Kaposi. „Am tot așteptat să mă trezesc din acest vis rău”, spune el.

Sarcomul Kaposi poate fi ușor sau sever. Poate să lovească o zonă a corpului sau să apară spontan în mai multe locații. Odată cu apariția medicamentelor antivirale pentru HIV și a medicamentelor eficiente pentru chimioterapie pentru sarcomul Kaposi, cancerul este rareori o condamnare la moarte în Statele Unite. Rata de supraviețuire pe cinci ani se situează între 70% și 80%. Cu toate acestea, în Africa subsahariană, sarcomul Kaposi este adesea mai sever, iar pacienții cu HIV și sarcomul Kaposi sunt mai predispuși să moară decât pacienții infectați cu HIV fără sarcomul Kaposi.

Oamenii de știință încă nu înțeleg de ce unele persoane cu KSHV sunt mai predispuse să dezvolte sarcomul Kaposi sau de ce revine adesea după tratament. Mulți oameni au o boală recurentă de ani de zile și necesită mai multe cursuri de tratament. Din fericire, cu opțiuni noi de tratament și o combinație de terapii, viitorul nu a arătat niciodată mai luminos pentru persoanele afectate de acest cancer rar.

O UITARE ISTORICĂ LA SARCOMA KAPOSI

Sarcomul lui Kaposi a apărut pentru prima dată în lexiconul medical în 1872, când Moritz Kaposi a observat leziuni cutanate la bărbații vârstnici din Viena. Bărbații au fost probabil infectați cu KSHV în copilărie, iar sarcomul Kaposi a apărut ca urmare a unei scăderi naturale a funcției imune legate de vârstă, spune Yarchoan.

Avans rapid către debutul epidemiei de SIDA în 1981, când Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC) au observat o nouă boală care apare în primul rând în rândul tinerilor homosexuali din New York și California. Pe lângă faptul că au SIDA, acești bărbați au dezvoltat deseori sarcomul Kaposi împreună cu infecții, cum ar fi pneumonia cu pneumocystis, văzută anterior doar la persoanele imunosupresate.

„Dintre pacienții cu SIDA, am recunoscut că bărbații care au întreținut relații sexuale cu bărbați au avut tendința de a lua sarcomul Kaposi, în timp ce persoanele care au fost consumatoare de droguri injectabile sau au primit SIDA de la o transfuzie de sânge nu au primit-o”, spune Yarchoan, care era investigator NCI la acea vreme. Acest lucru a sugerat că a existat un al doilea agent infecțios care a cauzat KS, care nu a fost răspândit neapărat prin sânge, ci a fost răspândit prin contact sexual.

Al doilea agent, KSHV, a fost descoperit în 1994 de echipa soț-soție a doctorilor. Patrick Moore și Yuan Chang. La fel ca virusul Epstein-Barr, cel mai bine cunoscut pentru cauza mononucleozei (alias boala sarutului), KSHV se raspandeste prin saliva. Ambii sunt viruși evolutivi vechi, dar din motive care nu sunt bine înțelese, KSHV pare să fie mai strâns legat de anumite regiuni ale lumii, cum ar fi Africa subsahariană, Europa de Est și vestul Mediteranei.

Deși oamenii de știință au recunoscut patru tipuri de sarcom Kaposi, acum înțeleg că toate fac parte din aceeași boală. Toate cele patru rezultă din infecția cu KSHV - și, în multe cazuri, un sistem imunitar slăbit.

Clasic: Sarcomul clasic Kaposi lovește în mod obișnuit bărbații mai în vârstă cu descendență din Europa de Est, Orientul Mijlociu sau mediteranean. „Leziunile apar de obicei la nivelul picioarelor, gleznelor și picioarelor și, de obicei, sunt în creștere lentă”, spune Dr. Gary Schwartz, șef de hematologie/oncologie la NewYork-Presbyterian/Columbia University Medical Center Irving și director adjunct al Herbert Irving Comprehensive Cancer Center. Vârstnicii prezintă un risc mai mare de sarcom clasic Kaposi, deoarece sistemul imunitar slăbește în mod natural odată cu înaintarea în vârstă.

Endemic: în regiunile din Africa subsahariană, până la 80% din populație este infectată cu KSHV. Deoarece virusul este secretat în salivă, cercetătorii cred că este răspândit prin practici culturale, cum ar fi împărtășirea mâncării și ustensilelor și mestecarea alimentelor pentru a le înmuia înainte de a le da copiilor. Aceste regiuni sunt, de asemenea, vulnerabile la malarie, infecții cronice și malnutriție, care pot afecta sistemul imunitar și pot face oamenii mai sensibili la cancer. "KS este principala cauză de deces în rândul persoanelor sub 45 de ani din Uganda și este a doua cauză de deces la adolescenți și adulți tineri din Africa de Sud", spune Uldrick.

Epidemie: sarcomul Kaposi care se dezvoltă în asociere cu infecția cu HIV se numește sarcomul Kaposi epidemic. Cancerul a fost recunoscut pentru prima dată când SIDA a fost o nouă tulburare în 1981, iar incidența sa a crescut de 20 de ori, ajungând la aproximativ 47 de cazuri la 1 milion de persoane pe an la începutul anilor 1990. Sarcomul Kaposi în rândul acestei populații a fost fatal, dar după ce Yarchoan și echipa sa au dezvoltat primele medicamente antiretrovirale pentru HIV/SIDA, au descoperit că a ajutat unele persoane cu cancer să se îmbunătățească. Acum, terapia antiretrovirala este pilonul principal al tratamentului pentru HIV, iar incidenta KS asociata cu HIV a scazut cu 80%, spune Uldrick. Pentru majoritatea pacienților cu SIDA, terapia antiretrovirală menține sistemul imunitar să funcționeze mai bine, astfel încât sarcomul Kaposi să nu se dezvolte niciodată.

Iatrogen: persoanele care primesc un transplant de organe sau urmează terapie imunosupresivă pentru o boală precum Crohn au riscul de a dezvolta sarcomul Kaposi dacă ei sau donatorul de organe sunt infectați cu KSHV. Unii pacienți au dezvoltat sarcomul Kaposi din celulele donatoare. Boala tinde să fie mai ușoară la acești pacienți decât la cei cu SIDA/HIV, dar tratamentul este încă dificil. „De obicei, există un dans delicat între scăderea imunosupresiei pentru a permite sistemului lor imunitar să controleze KS, apoi să crească din nou, astfel încât să nu-și respingă organul sau să sufere de o erupție de boală”, spune Dr. Katherine A. Thornton, director clinic al Sarcoma Center la Dana-Farber Cancer Institute și profesor asistent de medicină la Harvard Medical School din Boston.

PROVOCĂRI UNICE

Sarcomului Kaposi nu i se atribuie o etapă așa cum sunt alte tipuri de cancer. Pentru persoanele cu SIDA, medicii iau în considerare amploarea cancerului, starea sistemului imunitar și cât de bolnav este pacientul de sarcomul Kaposi sau HIV. Indiferent dacă este voluminoasă (răspândită) sau ușoară (localizată), terapia pentru toate tipurile de sarcom Kaposi este în mare parte aceeași: axată pe tratarea bolilor active și consolidarea simultană a sistemului imunitar atunci când este posibil.

La persoanele cu sarcomul Kaposi legat de SIDA, prima linie de terapie este tratamentul HIV cu medicamente antiretrovirale. În multe cazuri, această abordare este suficientă, dar în cazuri mai severe, ar trebui combinată cu chimioterapie sau altă terapie specifică cancerului. La pacienții cu transplant de organe, medicii pot rezolva uneori sarcomul Kaposi prin scăderea dozei de medicamente imunosupresoare sau schimbarea medicamentului. La bărbații vârstnici cu sarcom clasic Kaposi care au conținut boală, medicii pot trata uneori leziunile cu terapii localizate precum radiații, crioterapie (înghețarea leziunii) sau chimioterapie intralesională (injectarea unei cantități mici de chimioterapie în leziune).

Deoarece există întotdeauna posibilitatea ca aceste leziuni să revină, oncologii sunt înclinați să prescrie chimioterapie sistemică, dar trebuie făcută în combinație cu terapia antiretrovirală, spune Schwartz. Cea mai frecventă chimioterapie pentru sarcomul Kaposi este Doxil (doxorubicină lipozomală). Cu Doxil, chimioterapia este inclusă într-o pungă din grăsimi sau lipozomi. Deoarece lipozomii se acumulează preferențial în leziunile sarcomului Kaposi în comparație cu țesutul sănătos, produc mai puține efecte secundare.

„O doză foarte mică de Doxil poate fi foarte eficientă la până la 60% din persoanele cu KS”, spune Schwartz. "La unii pacienți, puteți opri terapia după opt luni sau un an, iar oamenii au remisii complete, care sunt foarte durabile."

Alex avea sarcomul voluminos al lui Kaposi, așa că medicii i-au prescris opt runde de Doxil (perfuzie de o oră pe lună). Efectele secundare ale lui Alex au fost tolerabile în primele câteva runde - în ciuda greaței și oboselii, el putea lucra și întreține activitățile zilnice. Ultimele câteva runde de chimioterapie au fost mai provocatoare, deoarece a dezvoltat răni la gură și a experimentat greață și cădere periodică a părului.

Când pacienții nu răspund la Doxil, medicii pot încerca o altă formă de chimioterapie numită Taxol (paclitaxel). Cercetătorii au testat alte medicamente care blochează formarea de noi vase de sânge, dar acești agenți nu au fost deosebit de eficienți, iar unii au fost toxici.

"Deoarece KS este cauzat de un virus, leziunile revin adesea, deci uneori trebuie să tratați KS din nou și din nou", spune Yarchoan. Acest lucru poate crea alte probleme: pacienții pot experimenta toxicitate cumulativă din runde repetate de chimioterapie, cum ar fi efectele secundare legate de inimă de la antracicline, iar medicamentele pot afecta sistemul imunitar.

Pentru a complica lucrurile, KSHV poate infecta și alte tipuri de celule, inclusiv celulele B, care joacă un rol critic în alte boli. Sunt celulele care produc anticorpi, o importantă linie de apărare împotriva infecțiilor. Când celulele B sunt infectate cu KSHV, pacienții se confruntă cu un risc mai mare de a dezvolta alte tumori maligne, cum ar fi limfomul primar cu celule B și boala Castleman, o afecțiune rară a ganglionilor limfatici care se poate dezvolta în limfom. Aceste boli asociate sarcomului Kaposi pot produce, de asemenea, factori care alimentează KS, determinând creșterea și răspândirea acestuia.

Boala Castleman duce adesea la febră mare și scăderea numărului de celule sanguine, iar corpul pacientului devine din ce în ce mai vulnerabil la infecții secundare. „Înainte de tratamentele eficiente atât pentru HIV cât și pentru boala Castleman, supraviețuirea medie era de doar 14 luni”, spune Uldrick.

Mai mult, medicii adesea nu recunosc această boală rară. Cred că subdiagnosticăm boala Castleman și poate alte malignități, deoarece oamenii mor înainte de a fi diagnosticați. "

Din fericire, Alex a evitat soarta aceea. În termen de trei luni de la diagnosticul său de sarcom Kaposi, s-a înscris într-un studiu clinic la Institutul Național de Sănătate (NIH), unde medicii i-au dat un diagnostic de Castleman pe loc. „Nici nu am vrut să împărtășesc numele bolii părinților mei pentru că știam că o vor face pe Google”, spune el, „și ceea ce vor găsi ar fi absolut devastator”.

Contrar a ceea ce apare într-o căutare online, medicii au făcut progrese uriașe în dezvoltarea tratamentelor pentru boala Castleman. Medicii au tratat cazul lui Alex alături de sarcomul Kaposi cu un medicament secundar numit Rituxan (rituximab), o terapie cu anticorpi care se atașează la o proteină specifică (CD20) de pe suprafața celulelor B care contribuie la Castleman; aceasta ucide celulele. „Cu rituximab, 90% dintre pacienții cu boala Castleman au o supraviețuire pe termen lung”, spune Uldrick, „deci face o diferență uriașă dacă îl diagnostici la timp”.

Din păcate, Rituxan activează uneori sarcomul lui Kaposi. Anchetatorii NIH explorează dacă combinarea acestuia cu Doxil, care afectează atât celulele B, cât și sarcomul, poate fi utilă la pacienții cu aceste boli. Rezultatele preliminare sunt foarte promițătoare, spune Yarchoan.

SPRE O VINDECARE FUNCȚIONALĂ

Unul dintre primele medicamente utilizate pentru tratarea sarcomului Kaposi, interferonul alfa, a funcționat parțial prin activarea celulelor sistemului imunitar care atacă și distrug virusul. Din păcate, tratamentul a funcționat doar la persoanele cu sisteme imune solide - și apoi doar aproximativ jumătate din timp. De asemenea, produce efecte secundare asemănătoare gripei. Insa la pacientii clasici KS cu leziuni localizate pe piele, injectiile de interferon au avut succes, sugerand ca poate exista un rol pentru imunoterapie in tratarea acestei boli, spune Schwartz.

Spre deosebire de radiații și chimioterapie, care vizează direct cancerul, imunoterapia recrutează sistemul imunitar al pacientului pentru a lupta împotriva cancerului. Deoarece pacienții cu sarcom Kaposi au imunodeficiențe, cercetătorii s-au întrebat dacă imunoterapia ar putea funcționa la pacienții a căror boală nu a răspuns la alte tratamente. „Răspunsul pare a fi da”, spune Yarchoan.

Dacă te uiți la pacienții al căror sarcom Kaposi se rezolvă numai cu terapia antiretrovirală, sistemul lor imunitar reconstituit controlează cancerul. Cu toate acestea, la pacienții cu sarcom Kaposi mai voluminos, chimioterapia poate introduce probleme cu sistemul imunitar. „Învingi KS, dar nu permiți sistemului imunitar să se reconstituie”, spune Uldrick. Deci, exista un grup mare de pacienti care au nevoie de sprijin imunitar suplimentar pentru a-i scoate din acest ciclu de chimioterapie periodica.

Un medicament de imunoterapie, inhibitorul punctului de control Keytruda (pembrolizumab), s-a arătat deja promițător la o mână de pacienți cu HIV. În 2019, cercetătorii NIH au raportat că pacienții cu HIV bine controlat au tolerat bine imunoterapia. Am vazut oameni care raspund la imunoterapie intr-o serie de numere de CD4 (un indicator al functiei sistemului imunitar), spune Uldrick. "Deci, cel puțin la nivel anecdotic, nu se poate spune după numărul cuiva CD4 dacă va răspunde sau nu la un inhibitor al punctului de control". Uldrick și colegii săi recrutează pacienți pentru un studiu pentru a stabili dacă utilizarea Keytruda la pacienții cu sarcom Kaposi asociat cu HIV înainte de chimioterapie îi poate ajuta să evite chimioterapia sau cel puțin să-și reducă nevoia de aceasta.

„Pe măsură ce câmpul devine mai puternic, trebuie să ne gândim la modalități de a spori sistemul imunitar deasupra și dincolo de terapia antiretrovirală pentru persoanele care sunt seropozitive. Aceleași instrumente pot funcționa și pentru persoanele care sunt HIV-negative ”, spune Uldrick.

Oamenii de știință testează acum un alt medicament de imunoterapie pentru tratamentul sarcomului Kaposi - Pomalyst (pomalidomidă), un analog al talidomidei. Cu câțiva ani în urmă, Yarchoan și echipa sa au arătat că talidomida este activă în sarcomul Kaposi, dar la dozele utilizate, aceasta a fost asociată cu efecte secundare. Lucrând cu Celgene, au testat recent Pomalyst și au raportat o rată de răspuns de 73% cu efecte secundare asociate acceptabile. Producătorul de medicamente a primit desemnarea terapiei revoluționare (o promisiune de revizuire rapidă) de la Food and Drug Administration pentru Pomalyst în sarcomul Kaposi și intenționează să solicite aprobarea agenției.

Una dintre frustrările pentru persoanele cu sarcom de Kaposi este raritatea acestor tumori. Pacienții se simt adesea izolați, deoarece există puțini experți în domeniu. „Este un loc foarte greu pentru o persoană să existe”, spune Thornton. „Oamenii doresc doar răspunsuri despre ce trebuie să facă, dar datele sunt rare.”

Cu toate acestea, în ceea ce privește cancerele rare, sarcomul Kaposi este o poveste inspiratoare. În epoca terapiei antiretrovirale, a chimioterapiei și a imunoterapiei, chiar și persoanele cu tumori voluminoase, cum ar fi Alex, se confruntă cu remisii pe termen lung. Chiar luna trecută, Alex a primit un alt apel de la medicul său, de data aceasta cu vești bune: nu mai există dovezi ale sarcomului Kaposi.

„Știu că KS nu va fi niciodată în afara mesei, deoarece am KSHV, dar știu, de asemenea, că medicii au mai multe opțiuni ca niciodată pentru a controla boala”, spune el. Deci, chiar dacă cele mai frecvente medicamente prescrise pentru boala Crohn nu sunt compatibile cu KSHV, Alex intră într-o lume nouă și curajoasă și are o perspectivă nouă.

„Când am încetat să încerc să o înțeleg, am ieșit de cealaltă parte cu o nouă apreciere pentru bucuriile mici din lume și o capacitate de a accepta aproape orice se întâmplă în viața mea cu un fel de seninătate”, spune Alex. „Călătoria lasă cicatrici, dar m-a învățat despre punctele mele forte, mi-a extins capacitatea de dragoste și m-a adus mai aproape de o versiune mai adevărată a mea decât am știut vreodată”.

* Numele a fost schimbat pentru anonimat la cerere.