Jennifer G. Le-Rademacher
1 Departamentul de Cercetări în Științe ale Sănătății, Clinica Mayo, Rochester, Minnesota
2 Departamentul de Oncologie, Clinica Mayo, Rochester, Minnesota
Jeffrey Crawford
3 Duke Cancer Institute, Duke University, Durham, Carolina de Nord
William J. Evans
4 Departamentul de Medicină, Universitatea Duke, Durham, Carolina de Nord
Aminah Jatoi
2 Departamentul de Oncologie, Clinica Mayo, Rochester, Minnesota
Abstract
Majoritatea pacienților cu cancer avansat suferă pierderea poftei de mâncare (anorexie) și pierderea în greutate. În ciuda faptului că anorexia cancerului și pierderea în greutate sunt asociate cu un prognostic slab și afectează calitatea vieții, nu s-au demonstrat intervenții care să palieze acest sindrom în întregime, în special la pacienții cu afecțiuni maligne refractare la tratament. Recent, două studii de înregistrare - una cu anamorelin și alta cu enobosarm - nu au reușit să-și atingă obiectivele primare, ridicând astfel întrebări. Au fost ambii agenți ineficienți? Alternativ, problemele de proiectare ale studiului au compromis capacitatea acestor studii de a identifica agenți eficienți? Astfel, această revizuire este oportună în măsura în care servește ca o introducere în studierea proiectării, oferă îndrumări cu privire la modul de testare a agenților promițători pentru anorexia cancerului/pierderea în greutate și oferă sfaturi pentru depășirea obstacolelor de proiectare a studiilor.
Cel mai mare eșec al nostru este că neglijăm semnificația unei întrebări și ne obsedăm de acuratețea răspunsului [1].
Acest gol terapeutic a ridicat îngrijorarea că unele studii clinice ar putea avea deficiențe metodologice care ar putea duce la abandonarea prematură a unei intervenții promițătoare [2]. Într-un efort de a reduce această posibilitate, această revizuire servește ca o introducere în proiectarea studiilor, oferă îndrumări privind testarea intervențiilor promițătoare pentru sindromul de anorexie/pierdere în greutate a cancerului și oferă sfaturi cu privire la depășirea obstacolelor legate de proiectarea și finalizarea unui studiu clinic.
O DEFINIȚIE
tabelul 1
Definiții privind studiile clinice ale Institutului Național al Cancerului din Statele Unite *
| Faza 1 | Primul pas în testarea unui nou tratament la om. Un studiu de fază I testează siguranța, efectele secundare, cea mai bună doză și calendarul unui nou tratament. De asemenea, poate testa cel mai bun mod de a administra un nou tratament (de exemplu, pe cale orală, perfuzie într-o venă sau injecție) și modul în care tratamentul afectează corpul. Doza este de obicei crescută puțin câteodată pentru a găsi cea mai mare doză care nu provoacă efecte secundare dăunătoare. Studiile clinice de fază I includ de obicei doar un număr mic de pacienți care nu au fost ajutați de alte tratamente. Uneori includ voluntari sănătoși. |
| Faza 2 | Un studiu care testează dacă un nou tratament funcționează pentru un anumit tip de cancer sau altă boală (de exemplu, dacă micșorează o tumoare sau îmbunătățește rezultatele analizelor de sânge). Studiile clinice de fază II pot oferi, de asemenea, mai multe informații despre siguranța noului tratament și modul în care tratamentul afectează organismul. |
| Faza 3 | Un studiu care testează siguranța și cât de bine funcționează un nou tratament în comparație cu un tratament standard. De exemplu, studiile clinice de fază III pot compara care grup de pacienți are rate de supraviețuire mai bune sau mai puține efecte secundare. În majoritatea cazurilor, tratamentele trec în studii de fază III numai după ce îndeplinesc obiectivele studiilor de fază I și II. Studiile clinice de fază III pot include sute de persoane. |
| Faza 4 | Un tip de studiu clinic care studiază efectele secundare cauzate de-a lungul timpului de un nou tratament după ce a fost aprobat și se află pe piață. Aceste studii caută efecte secundare care nu au fost observate în studiile anterioare și pot studia, de asemenea, cât de bine funcționează un nou tratament pe o perioadă lungă de timp. Studiile clinice de fază IV pot include mii de oameni. De asemenea, numit proces de supraveghere post-marketing. |
Definiția de mai sus a studiilor clinice ilustrează abordarea amplă, incrementală a dezvoltării medicamentului/intervenției, după cum se reflectă în proiectarea studiilor. După cum sa menționat, studiile clinice sunt clasificate ca faze 1, 2 și 3 (Tabelul 1). (Studiile de fază 4 care furnizează date post-introducere pe piață pentru medicamentele aprobate nu sunt discutate aici.) Deși clinicienii așteaptă rezultatele studiilor de fază 3 din cauza potențialului lor de a schimba practica clinică, planul de dezvoltare pentru o intervenție terapeutică presupune o serie metodică, etapizată. a studiilor clinice care se întind adesea pe fiecare dintre fazele de dezvoltare de mai sus, dintre care cele mai vechi servesc adesea pentru a informa proiectarea etapei târzii, a fazei 3 a studiului. Această abordare intensivă explică de ce, pentru oportunitate, fazele încercărilor sunt uneori îmbinate; de exemplu, studiile de fază 1 și 2 au loc uneori în succesiune în contextul unui singur studiu clinic mai mare sau, cel puțin, o cohortă de expansiune urmează cohortele de creștere a dozei [12,13]. Această abordare laborioasă explică, de asemenea, de ce intervențiile pe bază de medicamente pot dura 10 sau mai mulți ani pentru a-și stabili eficacitatea, de ce multe sunt abandonate înainte de testarea fazei 3 și de ce marea majoritate nu sunt niciodată aprobate pentru utilizare clinică [14].
COMENTARII PRIVIND INTERVENȚIA ȘI POPULAȚIA PACIENTULUI
Este evident că o intervenție specifică pentru sindromul de anorexie/pierdere în greutate a cancerului ar putea funcționa mai bine pentru unii pacienți decât pentru alții. Fearon și alții au oferit o expunere atentă a etapelor sindromului de anorexie/pierdere în greutate a cancerului pe baza gradului de scădere în greutate și a altor factori clinici. Acești investigatori prezintă trei categorii de anorexie/pierdere în greutate a cancerului, permițând astfel studenților clinici să selecteze o populație țintă pentru un studiu clinic. Unii anchetatori au exprimat că categoria mai puțin severă de anorexie/pierdere în greutate a cancerului cuprinde populația ideală de pacienți pentru recrutarea studiilor clinice (Tabelul 2) [3]. În ciuda importanței lucrării de la Fearon și alții, credem că selecția studiului pacientului ar trebui să se bazeze pe mecanismul de acțiune al intervenției, farmacocinetica sau alte aspecte științifice ale intervenției în sine. De exemplu, dacă este posibil ca un medicament candidat să dureze câteva săptămâni in vivo pentru a ajunge la o stare de echilibru, este puțin probabil ca un astfel de medicament să fie eficient pentru tratarea pacienților cu cancer cu pierderea rapidă și severă în greutate; o populație diferită de pacienți cu un curs mai indolent ar trebui să fie vizată pentru un studiu clinic cu agentul respectiv.
masa 2
Etapele sindromului de anorexie/pierdere în greutate a cancerului sau „cașexie”
| Pierderea în greutate 5% SAU indicele de masă corporală (IMC) 2% SAU sarcopenie și pierderea în greutate> 2%. Adesea redus aportul alimentar/inflamația sistemică | Grad variabil de cașexie. Boala cancerului este atât procatabolică, cât și nu răspunde la tratamentul anticancerigen. Scor de performanță scăzut. Tabelul 3). Pentru un studiu de fază 3, dimensiunea eșantionului ar trebui să se bazeze pe o dimensiune a efectului tratamentului semnificativă clinic și realistă. În aceste zile de limitare a costurilor, este ușor să vă mulțumiți cu o dimensiune mai mică a eșantionului și să generați rezultate de încercare neconcludente. Există tensiune între așteptările realiste legate de acumularea procesului („dacă nu putem acumula mărimea eșantionului mare desemnat, nu i-am fi oferit agentului șansa de a lucra”) și căutarea unei dimensiuni a eșantionului pe baza unei dimensiuni de efect semnificative din punct de vedere clinic o dimensiune mai mică a eșantionului care nu ne permite să evaluăm cu adevărat eficacitatea unui agent, vom fi aruncat prematur un agent potențial eficient ”). În esență, montarea unui studiu definitiv necesită ca o echipă de anchetatori să recunoască faptul că cercetarea clinică este costisitoare și că efectuarea unui studiu clinic implică responsabilitatea etică de a găsi răspunsuri definitive - fie pozitive, fie negative - pentru a răspunde nevoilor pacienților cu cancer. În opinia noastră, dimensiunea mai mare a eșantionului - dacă este necesar pentru a dovedi sau infirma eficacitatea unei intervenții - ar trebui să fie încorporată în proiectul studiului. |
Tabelul 3
Factori de încercare care modifică dimensiunea eșantionului
| Eroare de tip 1 | scădea | mai mare |
| Putere | crește | mai mare |
| Mărimea efectului | scădea | mai mare |
| discret | aproape de 0,5 | mai mare |
| timpul până la eveniment | mai puține evenimente | mai mare |
În general, însă, această cerință pentru o dimensiune mare a eșantionului în studiile de anorexie/pierdere în greutate a cancerului reflectă rate ridicate ale abandonului școlar și planuri riguroase de analiză care necesită o analiză intenționată de tratat. Cu alte cuvinte, pacienții care au renunțat la studiu trebuie incluși și raportați în analizele primare. De exemplu, studiile anterioare, bine realizate, au raportat, în numărător, numărul pacienților care au obținut un rezultat specific, semnificativ clinic și, în numitor, toți pacienții înscriși în studiu - indiferent de momentul sau dacă pacientul respectiv a renunțat la studiu [15]. Decizia de a studia și a încerca să ajute pacienții cu acest sindrom implică în mod inevitabil dorința investigatorilor de a desfășura studii de fază mare 3, de a analiza datele rezultate într-un mod imparțial cu o analiză a intenției de a trata, și apoi evaluați modelele abandonului și efectuați o analiză de sensibilitate pentru a oferi asigurarea că abandonul pacientului nu reflectă părtinire în cadrul procesului.
Acest ultim punct al efectuării unei analize de sensibilitate pentru a stabili în continuare validitatea rezultatelor studiului este unul important [44,45]. O analiză de sensibilitate este „o metodă de determinare a solidității unei evaluări prin examinarea măsurii în care rezultatele sunt afectate de modificările metodelor, modelelor, valorilor variabilelor nemăsurate sau ipotezelor” [38]. De fapt, dacă există mai multe analize diferite ale aceluiași set de date - de exemplu, inclusiv și apoi omiterea pacienților care au renunțat la studiu; inclusiv și apoi omiterea valorilor aberante; și omiterea și apoi includerea pacienților care au fost înscriși din greșeală în ciuda eșecului lor de a îndeplini criteriile de eligibilitate ale studiului - indică aceeași concluzie ca și analiza primară, rezultatele studiului pot fi raportate cu o mai mare încredere. Descrisă în mai puțin de 30% din studiile clinice raportate, o analiză de sensibilitate este un instrument puternic și eficient din punct de vedere al costurilor, care examinează consistența în cadrul setului de date, dar care pare a fi subutilizat [46].
PROTOCOLUL CLINIC: UN MANUAL DE PROCEDURĂ DE OPERARE STANDARD (SOP)
Unele reviste au început acum să solicite protocolul original al studiului clinic atunci când au examinat și publicat manuscrisul care raportează obiectivul principal al studiului clinic [47]. Acest document prezintă SOP pentru desfășurarea studiului clinic și include mai multe componente: fundal/justificare, obiective/puncte finale, criterii de eligibilitate și excludere a pacientului, detalii despre intervenția protocolului, un program de urmărire a pacientului și un plan de analiză a datelor în profunzime în timpul desfășurarea procesului și după finalizarea acestuia (Tabelul 4). Deși acest document trebuie adesea revizuit de-a lungul timpului, în general, el dobândește „o viață proprie” în timpul desfășurării procesului și rămâne imuabil, cu excepția cazului în care se produc modificări prin intermediul unui consens care, uneori, se bazează pe intrări externe echipa de studiu. Acest document trebuie respectat până la publicarea raportului privind obiectivul principal al procesului,
- Model de predicție pentru a prezice pierderea critică în greutate la pacienții cu cancer de cap și gât în timpul
- Depășirea fricii de pierdere 5 pași pentru a te dezlănțui
- Depășirea platourilor de slăbit; Medicina Triad Lifestyle
- Depășirea poveștilor de succes în alimentația emoțională, pierderea în greutate, oprirea consumului excesiv
- Depășirea rezistenței la scăderea în greutate în PCOS; Clinica Orenda; Apotecar